Evaluación De La Eficacia De La Combinación De GLIZIGEN® Solución Oral 1/Día Y Gel Vaginal 1/Noche Durante 2 Meses En Pacientes Con Neoplasia Intraepitelial Cervical Grado 1 (LSIL/CIN-1) Causada Por El Virus Del Papiloma Humano De Alto Riesgo (VPH-AR) )

Los virus del papiloma humano son virus de ADN de doble cadena que se caracterizan por carecer de una envoltura lipídica. Hasta la fecha, se han identificado más de 100 tipos diferentes de VPH. Se pueden dividir en cutáneos o mucosos según los tejidos que suelen infectar 1. Paralelamente, los VPH se pueden clasificar como virus de bajo riesgo (HR-HPV) o de alto riesgo (HR-HPV), dependiendo del riesgo de desarrollar cáncer debido a su persistencia de infección 2. Quince tipos de VPH se consideran de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82) mientras que otros tres tipos se clasifican como de alto riesgo probable (26, 53 y 66 ).

La infección por VPH se produce por contacto directo con la piel o las mucosas de una persona infectada, que puede tener o no lesiones visibles. En el caso de infección genital, el coito vaginal o anal es la principal vía de transmisión. El VPH es muy común y se estima que, en los Estados Unidos, aproximadamente el 80 % de las mujeres habrá adquirido una infección a la edad de 50 años.

La mayoría de las infecciones por VPH no causan síntomas ni enfermedad y desaparecen entre 12 y 24 meses después de la infección. La pequeña proporción de estas infecciones que persisten resultan en lesiones precancerosas que pueden progresar a cáncer. La infección por VPH está asociada con prácticamente el 100% de los casos de cáncer de cuello uterino y con una alta tasa de cánceres anogenitales y orofaríngeos.

Según la Organización Mundial de la Salud, el enfoque para la prevención del cáncer de cuello uterino consiste en la prevención primaria a través de la vacunación contra el VPH para prevenir la infección por VPH y la prevención secundaria a través de programas de detección para lograr la detección temprana de la infección por VPH. Los programas de detección difieren de un país a otro, pero se basan principalmente en la determinación de la presencia del virus mediante pruebas de ADN viral y la determinación de lesiones intraepiteliales mediante citología (prueba de Papanicolaou). Una prueba de ADN de VPH positiva implica la presencia del virus en la muestra, mientras que una citología positiva implica una alteración o lesión en el tejido.

La morfología de las lesiones intraepiteliales escamosas causadas por el VPH en el tracto anogenital inferior es idéntica en todas las localizaciones y en ambos sexos. La terminología LAST clasifica las lesiones intraepiteliales escamosas histológicas asociadas al VPH en dos grados, lesiones de bajo grado (LSIL) y lesiones de alto grado (HSIL). El término LSIL también incluye la neoplasia intraepitelial cervical grado 1 (CIN1) de la clasificación de Richart, adoptada por la OMS en 2004.

Las lesiones LSIL/CIN1 son la manifestación histológica de una infección por VPH autolimitada que en la mayoría de los casos se resuelve espontáneamente. El seguimiento estrecho de las pacientes con lesiones LSIL minimiza el riesgo de desarrollar cáncer de cérvix observando si las lesiones se resuelven o, por el contrario, detectando precozmente si progresan a HSIL. Las lesiones CIN2 y CIN3 se incluyen en el término HSIL. Las lesiones HSIL/CIN2 aún pueden revertir a L-SIL o progresar a neoplasia. Por el contrario, las lesiones HSIL/CIN3 se consideran verdaderas neoplasias intraepiteliales con un alto potencial de progresión y son la lesión precursora necesaria del cáncer de cuello uterino y deben tratarse mediante métodos destructivos o extirpadores.

Otra alteración citológica relativamente frecuente son las células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Un resultado de citología ASCUS puede deberse a una infección por VPH u otras causas, por lo que, cuando se detecta, se recomienda la prueba de ADN del VPH. ASCUS suele asociarse a lesiones SIL, principalmente LSIL, aunque no se puede descartar HSIL.

Por otro lado, la colposcopia es un examen fundamental en la prevención secundaria del cáncer de cuello uterino (UCC) ya que es el único procedimiento que permite identificar las lesiones cervicales intraepiteliales, su ubicación, extensión y características, y orienta la biopsia para obtener la confirmación diagnóstica. .

Como se avanzó anteriormente, la prevención secundaria es útil para el diagnóstico precoz de infecciones por VPH, permitiendo el tratamiento de lesiones de alto grado (HSIL) antes de que progresen a cáncer de cuello uterino. Al mismo tiempo, permite un estrecho seguimiento de los pacientes con lesiones de bajo grado (LSIL). Sin embargo, actualmente no existe un tratamiento específico para LSIL, por lo que se limita a "esperar y ver" u observación sin tratamiento.

El estado nutricional adecuado de los pacientes con infecciones por VPH es esencial para el funcionamiento óptimo del sistema inmunitario. Por lo tanto, se recomienda mantener una dieta adecuada, dejar de fumar y hacer ejercicio regularmente como parte de las estrategias de manejo observacional para pacientes con infecciones por VPH. En algunos casos, la suplementación de macro y micronutrientes relevantes puede ayudar a estimular el sistema inmunológico y acelerar la eliminación del VPH y la resolución de la lesión. De hecho, las deficiencias dietéticas de nutrientes como folatos, vitamina C, vitamina B12, zinc y otros se han relacionado con una mayor persistencia de las infecciones por VPH y la progresión de las lesiones relacionadas con el VPH. Además, otros ingredientes biofuncionales con actividad inmunomoduladora, antiviral o antiproliferativa podrían ser útiles tanto por vía oral como tópica.

El gel vaginal Glizigen® y la solución oral Glizigen® contienen ácido glicirrícinico como ingrediente común. El ácido glicirricínico o glicirricina es un triterpenoide natural procedente de la raíz de regaliz (Glycyrrhiza glabra) cuyo uso tópico y sistémico ha sido evaluado en multitud de estudios que han demostrado su seguridad y eficacia frente a diferentes procesos víricos. Entre sus propiedades más estudiadas se encuentran su acción antiviral, anticancerígena e inmunomoduladora, y también se ha demostrado que tiene propiedades reepitelizantes, antibacterianas, antiinflamatorias y antioxidantes.

Los mecanismos de acción antiviral descritos para el ácido glicirricínico frente a diferentes virus incluyen: inactivación directa del virus, reducción de la fusión del virus con la membrana celular, inhibición de la replicación viral, modulación de la respuesta inmune y estimulación de la apoptosis:

Además, el ácido glicirricínico ha demostrado acción antiproliferativa frente a diferentes tipos de líneas celulares o modelos animales de cáncer de cuello uterino, piel, colon u ovario. En concreto, se ha demostrado que es capaz de inducir la apoptosis y detener el ciclo celular en la fase G0/G1 en células de cáncer de cuello uterino. Además, tiene un efecto sinérgico con el cisplatino y el 5-fluorouracilo (5-FU) cuando se combina con ellos. Sin embargo, a diferencia del cisplatino y el 5-FU, el ácido glicirricínico no tiene acción citotóxica contra las células no cancerosas. Por tanto, todas estas propiedades descritas para el ácido glicirricínico lo convierten en un candidato perfecto para prevenir la proliferación de lesiones precancerosas asociadas al VPH.

Se ha evaluado el uso tópico y sistémico del ácido glicirrícinico activado por un proceso catalítico (Glizigen®) en mujeres con infecciones por VPH del cuello uterino, la vagina o la vulva, así como en mujeres y hombres con condilomas anogenitales. El uso de estas formulaciones con ácido glicirricínico activado ha demostrado una buena eficacia para favorecer la negativización del VPH y la resolución de lesiones de bajo grado (LSIL). También ha demostrado un buen perfil de seguridad y una eficacia significativamente superior al placebo y ligeramente superior a la podofilotoxina en el tratamiento de los condilomas anogenitales.

Justificación del estudio La infección por VPH-AR conlleva un riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino, especialmente cuando ya se han desarrollado lesiones precancerosas. El sistema de detección actual nos permite identificar a estos pacientes; sin embargo, aún no existe una opción terapéutica clara para tratar a los pacientes antes de que desarrollen lesiones de alto grado, donde el manejo más común es el tratamiento quirúrgico.

Estudios previos con Glizigen® brindan evidencia de su beneficio potencial en pacientes con infecciones cervicales por VPH, pero hay una serie de limitaciones que deben abordarse. Entre ellos, la principal limitación es que son estudios abiertos y no controlados. Es cierto que Glizigen® se ha utilizado en estudios comparativos frente a placebo o podofilotoxina en pacientes con condilomas anogenitales. Por otro lado, estos estudios en pacientes con VPH en el cuello uterino incluyeron pacientes con infección por VPH de alto y bajo riesgo, que pueden tener o no lesiones histológicas.

Por lo tanto, este estudio estaría justificado por los siguientes puntos:

• Existe la necesidad de investigar nuevas opciones terapéuticas, ya que no existe un tratamiento aprobado para las lesiones CIN1 causadas por el VPH. Por tanto, es de interés evaluar la eficacia de Glizigen® en el grupo de pacientes con HR-HPV LSIL/CIN1.
• Es de interés evaluar la eficacia de la combinación tópica y sistémica de Glizigen® con la nueva formulación tópica.
• Existe la necesidad de proporcionar pruebas de mayor calidad sobre la eficacia de Glizigen® que las disponibles actualmente.