Utvärdering av effektiviteten av kombinationen av GLIZIGEN® oral lösning 1/dag och vaginal gel 1/natt i 2 månader hos patienter med cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (LSIL/CIN-1) orsakad av högrisk humant papillomvirus (HPV-AR) )

Humana papillomvirus är dubbelsträngade DNA-virus som kännetecknas av att de saknar ett lipidhölje. Hittills har mer än 100 olika typer av HPV identifierats. De kan delas in i kutan eller mukosal beroende på vilka vävnader de vanligtvis infekterar 1. Parallellt kan HPV klassificeras som lågriskvirus (HR-HPV) eller högriskvirus (HR-HPV), beroende på risken för att utveckla cancer på grund av deras ihållande infektion 2. Femton HPV-typer anses vara högrisk (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 och 82) medan tre andra typer klassificeras som sannolika högrisktyper (26, 53 och 66) ).

HPV-infektion uppstår genom direktkontakt med huden eller slemhinnorna hos en infekterad person, som kan ha eller inte har synliga lesioner. Vid genital infektion är vaginalt eller analt samlag den huvudsakliga smittvägen. HPV är mycket vanligt, och det uppskattas att i USA kommer cirka 80 % av kvinnorna att ha fått en infektion vid 50 års ålder.

De flesta HPV-infektioner orsakar inga symtom eller sjukdomar och försvinner 12-24 månader efter infektion. Den lilla andelen av dessa infektioner som kvarstår resulterar i precancerösa lesioner som kan utvecklas till cancer. HPV-infektion är associerad med praktiskt taget 100 % av fallen av livmoderhalscancer och med en hög andel anogenital och orofaryngeal cancer.

Enligt Världshälsoorganisationen består tillvägagångssättet för att förebygga livmoderhalscancer av primär prevention genom HPV-vaccination för att förhindra HPV-infektion, och sekundär prevention genom screeningprogram för att uppnå tidig upptäckt av HPV-infektion. Screeningprogrammen skiljer sig från land till land, men baseras huvudsakligen på bestämning av förekomsten av viruset genom viral DNA-testning och bestämning av intraepiteliala lesioner genom cytologi (Pap-smear). Ett positivt HPV-DNA-test innebär närvaron av viruset i provet, medan positiv cytologi innebär en förändring eller lesion i vävnaden.

Morfologin för skvamösa intraepiteliala lesioner orsakade av HPV i det nedre anogenitala området är identisk på alla platser och hos båda könen. Den SISTA Terminologin klassificerar HPV-associerade histologiska skvamösa intraepiteliala lesioner i två grader, låggradiga lesioner (LSIL) och höggradiga lesioner (HSIL). Termen LSIL inkluderar även cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (CIN1) av Richart-klassificeringen, antagen av WHO 2004.

LSIL/CIN1-lesioner är den histologiska manifestationen av en självbegränsande HPV-infektion som oftast går över spontant. Noggrann uppföljning av patienter med LSIL-lesioner minimerar risken för att utveckla livmoderhalscancer genom att observera om lesionerna försvinner eller omvänt tidigt upptäcka om de utvecklas till HSIL. CIN2 och CIN3 lesioner ingår i termen HSIL. HSIL/CIN2-lesioner kan fortfarande återgå till L-SIL eller utvecklas till neoplasi. Däremot anses HSIL/CIN3-lesioner vara äkta intraepiteliala neoplasmer med hög potential för progression och är den nödvändiga prekursorlesionen till livmoderhalscancer och bör behandlas med destruktiva eller excisionsmetoder.

En annan relativt vanlig cytologisk förändring är atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse (ASCUS). Ett ASCUS-cytologiskt resultat kan bero på HPV-infektion eller andra orsaker, så när det upptäcks rekommenderas HPV-DNA-testning. ASCUS är vanligtvis förknippat med SIL-lesioner, främst LSIL, även om HSIL inte kan uteslutas.

Å andra sidan är kolposkopi en viktig undersökning i sekundärt förebyggande av livmoderhalscancer (CCU) eftersom det är det enda förfarandet som tillåter identifiering av intraepiteliala livmoderhalsskador, deras placering, förlängning och egenskaper, och styr biopsien för att få diagnostisk bekräftelse .

Som tidigare avancerat, är sekundär prevention användbar för tidig diagnos av HPV-infektioner, vilket möjliggör behandling av höggradiga lesioner (HSIL) innan de utvecklas till livmoderhalscancer. Samtidigt möjliggör det noggrann uppföljning av patienter med låggradiga lesioner (LSIL). Det finns dock för närvarande ingen specifik behandling för LSIL, så den är begränsad till "vänta och se" eller observation utan behandling.

Adekvat näringsstatus för patienter med HPV-infektioner är avgörande för optimal immunförsvarsfunktion. Därför rekommenderas upprätthållande av en adekvat diet, rökavvänjning och regelbunden motion som en del av observationsstrategier för patienter med HPV-infektioner. I vissa fall kan tillskott av relevanta makro- och mikronäringsämnen hjälpa till att stimulera immunsystemet och påskynda HPV-clearance och lesionsupplösning. Faktum är att kostbrister av näringsämnen som folater, vitamin C, vitamin B12, zink och andra har kopplats till ökad uthållighet av HPV-infektioner och progression av HPV-relaterade lesioner. Dessutom kan andra biofunktionella ingredienser med immunmodulerande, antiviral eller antiproliferativ aktivitet vara användbara både oralt och topiskt.

Glizigen® vaginal gel och Glizigen® oral lösning innehåller glycyrrhizinsyra som en vanlig ingrediens. Glycyrrhizinsyra eller glycyrrhizin är en naturlig triterpenoid från lakritsrot (Glycyrrhiza glabra) vars aktuella och systemiska användning har utvärderats i en mängd studier som har visat dess säkerhet och effekt mot olika virala processer. Bland dess mest studerade egenskaper är dess antivirala, anticarcinogena och immunmodulerande verkan, och den har också visat sig ha återepitelaliserande, antibakteriella, antiinflammatoriska och antioxiderande egenskaper.

Mekanismerna för antiviral verkan som beskrivs för glycyrrhizinsyra mot olika virus inkluderar: direkt inaktivering av viruset, reduktion av virusfusion med cellmembranet, hämning av viral replikation, modulering av immunsvaret och stimulering av apoptos:

Dessutom har glycyrrhizinsyra visat antiproliferativ verkan mot olika typer av cellinjer eller djurmodeller av livmoderhalscancer, hud-, kolon- eller äggstockscancer. Specifikt har det visat sig kunna inducera apoptos och stoppa cellcykeln i G0/G1-fasen i livmoderhalscancerceller. Dessutom har det en synergistisk effekt med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU) i kombination med dem. Men till skillnad från cisplatin och 5-FU har glycyrrhizinsyra ingen cytotoxisk verkan mot icke-cancerceller. Därför gör alla dessa egenskaper som beskrivs för glycyrrhizinsyra den till en perfekt kandidat för att förhindra spridning av HPV-associerade precancerösa lesioner.

Lokal och systemisk användning av glycyrrhizinsyra aktiverad genom en katalytisk process (Glizigen®) har utvärderats hos kvinnor med HPV-infektioner i livmoderhalsen, slidan eller vulva, samt hos kvinnor och män med anogenitala kondylom. Användningen av dessa formuleringar med aktiverad glycyrrhizinsyra har visat god effekt för att gynna HPV-negativisering och upplösning av låggradiga lesioner (LSIL). Det har också visat en god säkerhetsprofil och signifikant överlägsen effekt jämfört med placebo och något överlägsen effekt jämfört med podofyllotoxin vid behandling av anogenitala kondylom.

Skäl för studien HR-HPV-infektion medför en risk att utveckla livmoderhalscancer, särskilt när precancerösa lesioner redan har utvecklats. Det nuvarande screeningsystemet tillåter oss att identifiera dessa patienter; men det finns fortfarande inget tydligt terapeutiskt alternativ för att behandla patienter innan de utvecklar höggradiga lesioner, där den vanligaste behandlingen är kirurgisk behandling.

Tidigare studier med Glizigen® ger bevis på dess potentiella nytta hos patienter med cervikala HPV-infektioner, men det finns ett antal begränsningar som måste åtgärdas. Bland dem är den huvudsakliga begränsningen att de är öppna, okontrollerade studier. Det är sant att Glizigen® har använts i jämförande studier mot placebo eller podofyllotoxin hos patienter med anogenitala kondylom. Å andra sidan inkluderade dessa studier på patienter med HPV i livmoderhalsen patienter med både hög- och lågrisk HPV-infektion, som kan ha histologiska lesioner eller inte.

Därför skulle denna studie motiveras av följande punkter:

• Det finns ett behov av att undersöka nya terapeutiska alternativ, eftersom det inte finns någon godkänd behandling för CIN1-lesioner orsakade av HPV. Det är därför av intresse att utvärdera effekten av Glizigen® i gruppen patienter med HR-HPV LSIL/CIN1.
• Det är av intresse att utvärdera effekten av den topikala och systemiska kombinationen av Glizigen® med den nya topikala formuleringen.
• Det finns ett behov av att tillhandahålla bevis av högre kvalitet på effektiviteten av Glizigen® än vad som är tillgängligt för närvarande.