Evaluatie van de werkzaamheid van de combinatie van GLIZIGEN® orale oplossing 1/dag en vaginale gel 1/nacht gedurende 2 maanden bij patiënten met cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 (LSIL/CIN-1) veroorzaakt door hoogrisico humaan papillomavirus (HPV-AR) )

Menselijke papillomavirussen zijn dubbelstrengs DNA-virussen die worden gekenmerkt door het ontbreken van een lipide-envelop. Tot op heden zijn er meer dan 100 verschillende typen HPV geïdentificeerd. Ze kunnen worden onderverdeeld in cutaan of mucosaal, afhankelijk van de weefsels die ze gewoonlijk infecteren. Tegelijkertijd kunnen HPV's worden geclassificeerd als virussen met een laag risico (HR-HPV) of virussen met een hoog risico (HR-HPV), afhankelijk van het risico op het ontwikkelen van kanker vanwege hun persistentie van infectie. 2. Vijftien HPV-typen worden als hoog risico beschouwd (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 en 82) terwijl drie andere typen worden geclassificeerd als waarschijnlijk hoog risico (26, 53 en 66 ).

HPV-infectie vindt plaats door direct contact met de huid of slijmvliezen van een geïnfecteerde persoon, die al dan niet zichtbare laesies heeft. In het geval van genitale infectie is vaginale of anale geslachtsgemeenschap de belangrijkste transmissieroute. HPV komt zeer vaak voor en naar schatting zal in de Verenigde Staten ongeveer 80% van de vrouwen op 50-jarige leeftijd een infectie hebben opgelopen.

De meeste HPV-infecties veroorzaken geen symptomen of ziekte en verdwijnen 12-24 maanden na infectie. Het kleine deel van deze infecties dat aanhoudt, resulteert in precancereuze laesies die zich kunnen ontwikkelen tot kanker. HPV-infectie wordt in verband gebracht met vrijwel 100% van de gevallen van baarmoederhalskanker en met een hoog aantal anogenitale en orofaryngeale kankers.

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie bestaat de aanpak van de preventie van baarmoederhalskanker uit primaire preventie door HPV-vaccinatie om HPV-infectie te voorkomen, en secundaire preventie door screeningprogramma's om een ​​vroege detectie van HPV-infectie te bereiken. Screeningprogramma's verschillen van land tot land, maar zijn voornamelijk gebaseerd op de bepaling van de aanwezigheid van het virus door middel van viraal DNA-onderzoek en bepaling van intra-epitheliale laesies door cytologie (uitstrijkje). Een positieve HPV-DNA-test impliceert de aanwezigheid van het virus in het monster, terwijl positieve cytologie een wijziging of laesie in het weefsel impliceert.

De morfologie van squameuze intra-epitheliale laesies veroorzaakt door HPV in het onderste anogenitale kanaal is identiek op alle locaties en bij beide geslachten. De LAST-terminologie classificeert HPV-geassocieerde histologische squameuze intra-epitheliale laesies in twee graden, laaggradige laesies (LSIL) en hooggradige laesies (HSIL). De term LSIL omvat ook cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 (CIN1) van de Richart-classificatie, aangenomen door de WHO in 2004.

LSIL/CIN1-laesies zijn de histologische manifestatie van een zelflimiterende HPV-infectie die meestal spontaan verdwijnt. Nauwkeurige follow-up van patiënten met LSIL-laesies minimaliseert het risico op het ontwikkelen van baarmoederhalskanker door te observeren of de laesies verdwijnen of, omgekeerd, vroegtijdig te detecteren of ze zich ontwikkelen tot HSIL. CIN2- en CIN3-laesies vallen onder de term HSIL. HSIL/CIN2-laesies kunnen nog steeds terugkeren naar L-SIL of evolueren naar neoplasie. HSIL/CIN3-laesies daarentegen worden beschouwd als echte intra-epitheliale neoplasmata met een hoog potentieel voor progressie en zijn de noodzakelijke voorloper van baarmoederhalskanker en moeten worden behandeld met destructieve of excisiemethoden.

Een andere relatief veel voorkomende cytologische verandering zijn atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis (ASCUS). Een ASCUS-cytologieresultaat kan het gevolg zijn van een HPV-infectie of andere oorzaken, dus wanneer dit wordt gedetecteerd, wordt HPV-DNA-testen aanbevolen. ASCUS wordt meestal geassocieerd met SIL-laesies, voornamelijk LSIL, hoewel HSIL niet kan worden uitgesloten.

Aan de andere kant is colposcopie een essentieel onderzoek bij de secundaire preventie van baarmoederhalskanker (CCU), aangezien het de enige procedure is die de identificatie van intra-epitheliale cervicale laesies, hun locatie, uitbreiding en kenmerken mogelijk maakt, en de biopsie dirigeert om diagnostische bevestiging te verkrijgen. .

Zoals eerder geavanceerd, is secundaire preventie nuttig voor een vroege diagnose van HPV-infecties, waardoor behandeling van hoogwaardige laesies (HSIL) mogelijk is voordat ze zich ontwikkelen tot baarmoederhalskanker. Tegelijkertijd maakt het een nauwkeurige follow-up van patiënten met laaggradige laesies (LSIL) mogelijk. Er is momenteel echter geen specifieke behandeling voor LSIL's, dus het is beperkt tot "afwachten" of observatie zonder behandeling.

Een adequate voedingstoestand van patiënten met HPV-infecties is essentieel voor een optimale werking van het immuunsysteem. Daarom worden het handhaven van een adequaat dieet, stoppen met roken en regelmatige lichaamsbeweging aanbevolen als onderdeel van observatiestrategieën voor de behandeling van patiënten met HPV-infecties. In sommige gevallen kan suppletie van relevante macro- en micronutriënten helpen om het immuunsysteem te stimuleren en de HPV-klaring en het oplossen van laesies te versnellen. Voedingsdeficiënties van voedingsstoffen zoals folaten, vitamine C, vitamine B12, zink en andere zijn inderdaad in verband gebracht met een verhoogde persistentie van HPV-infecties en progressie van HPV-gerelateerde laesies. Bovendien kunnen andere biofunctionele ingrediënten met immunomodulerende, antivirale of antiproliferatieve activiteit zowel oraal als topicaal nuttig zijn.

Glizigen® vaginale gel en Glizigen® orale oplossing bevatten glycyrrhizinezuur als gemeenschappelijk ingrediënt. Glycyrrhizinezuur of glycyrrhizine is een natuurlijke triterpenoïde uit zoethoutwortel (Glycyrrhiza glabra) waarvan het actuele en systemische gebruik is geëvalueerd in een groot aantal onderzoeken die de veiligheid en werkzaamheid tegen verschillende virale processen hebben aangetoond. Tot de meest bestudeerde eigenschappen behoren de antivirale, anticarcinogene en immunomodulerende werking, en er is ook aangetoond dat het re-epithelialiserende, antibacteriële, ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen heeft.

De antivirale werkingsmechanismen beschreven voor glycyrrhizinezuur tegen verschillende virussen omvatten: directe inactivatie van het virus, vermindering van virusfusie met het celmembraan, remming van virale replicatie, modulatie van de immuunrespons en stimulatie van apoptose:

Bovendien heeft glycyrrhizinezuur antiproliferatieve werking aangetoond tegen verschillende soorten cellijnen of diermodellen van baarmoederhals-, huid-, karteldarm- of eierstokkanker. In het bijzonder is aangetoond dat het apoptose kan induceren en de celcyclus in de G0/G1-fase in baarmoederhalskankercellen kan stoppen. Bovendien heeft het een synergetisch effect met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU) in combinatie daarmee. In tegenstelling tot cisplatine en 5-FU heeft glycyrrhizinezuur echter geen cytotoxische werking tegen niet-kankercellen. Daarom maken al deze beschreven eigenschappen van glycyrrhizinezuur het een perfecte kandidaat om de proliferatie van HPV-geassocieerde precancereuze laesies te voorkomen.

Topisch en systemisch gebruik van glycyrrhizinezuur geactiveerd door een katalytisch proces (Glizigen®) is geëvalueerd bij vrouwen met HPV-infecties van de cervix, vagina of vulva, evenals bij vrouwen en mannen met anogenitale wratten. Het gebruik van deze formuleringen met geactiveerd glycyrrhizinezuur is goed gebleken bij het bevorderen van HPV-negativisatie en resolutie van laaggradige laesies (LSIL). Het heeft ook een goed veiligheidsprofiel aangetoond en een significant superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en een enigszins superieure werkzaamheid ten opzichte van podofyllotoxine bij de behandeling van anogenitale condylomata.

Rationale voor de studie HR-HPV-infectie brengt een risico met zich mee op het ontwikkelen van baarmoederhalskanker, vooral wanneer er zich al precancereuze laesies hebben ontwikkeld. Met het huidige screeningssysteem kunnen we deze patiënten identificeren; er is echter nog steeds geen duidelijke therapeutische optie om patiënten te behandelen voordat ze hoogwaardige laesies ontwikkelen, waarbij chirurgische behandeling de meest gebruikelijke behandeling is.

Eerdere onderzoeken met Glizigen® hebben het potentiële voordeel ervan aangetoond bij patiënten met cervicale HPV-infecties, maar er zijn een aantal beperkingen die moeten worden aangepakt. Onder hen is de belangrijkste beperking dat het open-label, ongecontroleerde studies zijn. Het is waar dat Glizigen® is gebruikt in vergelijkende studies tegen placebo of podofyllotoxine bij patiënten met anogenitale wratten. Aan de andere kant omvatten deze onderzoeken bij patiënten met HPV in de cervix patiënten met HPV-infectie met zowel een hoog als een laag risico, die al dan niet histologische laesies hadden.

Daarom zou deze studie worden gerechtvaardigd door de volgende punten:

• Er is behoefte aan onderzoek naar nieuwe therapeutische opties, aangezien er geen goedgekeurde behandeling is voor CIN1-laesies veroorzaakt door HPV. Het is daarom van belang om de werkzaamheid van Glizigen® te evalueren in de groep patiënten met HR-HPV LSIL/CIN1.
• Het is van belang om de werkzaamheid van de topische en systemische combinatie van Glizigen® met de nieuwe topicale formulering te evalueren.
• Er is behoefte aan bewijs van hogere kwaliteit over de werkzaamheid van Glizigen® dan momenteel beschikbaar is.