Evaluering af effektiviteten af ​​kombinationen af ​​GLIZIGEN® oral opløsning 1/dag og vaginal gel 1/nat i 2 måneder hos patienter med cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (LSIL/CIN-1) forårsaget af højrisiko humant papillomavirus (HPV-AR) )

Humane papillomavira er dobbeltstrengede DNA-vira karakteriseret ved deres mangel på en lipidkappe. Til dato er mere end 100 forskellige typer af HPV blevet identificeret. De kan opdeles i kutan eller slimhinde afhængigt af det væv, de normalt inficerer 1. Sideløbende kan HPV'er klassificeres som lavrisiko- (HR-HPV) eller højrisiko- (HR-HPV) vira, afhængigt af risikoen for at udvikle kræft på grund af deres vedvarende infektion 2. Femten HPV-typer betragtes som højrisiko-virus. (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 og 82), mens tre andre typer er klassificeret som sandsynlige højrisikotyper (26, 53 og 66) ).

HPV-infektion opstår ved direkte kontakt med huden eller slimhinderne hos en inficeret person, som måske har synlige læsioner eller ikke. I tilfælde af genital infektion er vaginalt eller analt samleje den vigtigste smittevej. HPV er meget almindeligt, og det anslås, at i USA vil cirka 80 % af kvinderne have fået en infektion i en alder af 50 år.

De fleste HPV-infektioner forårsager ikke symptomer eller sygdom og forsvinder 12-24 måneder efter infektion. Den lille del af disse infektioner, der varer ved, resulterer i præcancerøse læsioner, der kan udvikle sig til kræft. HPV-infektion er forbundet med næsten 100 % af tilfældene af livmoderhalskræft og med en høj forekomst af anogenitale og orofaryngeale kræftformer.

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen består tilgangen til forebyggelse af livmoderhalskræft af primær forebyggelse gennem HPV-vaccination for at forhindre HPV-infektion og sekundær forebyggelse gennem screeningsprogrammer for at opnå tidlig påvisning af HPV-infektion. Screeningsprogrammer er forskellige fra land til land, men er hovedsageligt baseret på bestemmelse af tilstedeværelsen af ​​virussen ved viral DNA-testning og bestemmelse af intraepiteliale læsioner ved cytologi (Pap-smear). En positiv HPV DNA-test indebærer tilstedeværelsen af ​​virus i prøven, mens positiv cytologi indebærer en ændring eller læsion i vævet.

Morfologien af ​​pladeepitellæsioner forårsaget af HPV i den nedre anogenitale kanal er identisk alle steder og hos begge køn. Den SIDSTE terminologi klassificerer HPV-associerede histologiske pladeepitellæsioner i to grader, lavgradige læsioner (LSIL) og højgradige læsioner (HSIL). Udtrykket LSIL omfatter også cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (CIN1) af Richart-klassifikationen, vedtaget af WHO i 2004.

LSIL/CIN1 læsioner er den histologiske manifestation af en selvbegrænsende HPV-infektion, der oftest forsvinder spontant. Tæt opfølgning af patienter med LSIL-læsioner minimerer risikoen for at udvikle livmoderhalskræft ved at observere, om læsionerne forsvinder, eller omvendt tidligt opdage, hvis de udvikler sig til HSIL. CIN2 og CIN3 læsioner er inkluderet i udtrykket HSIL. HSIL/CIN2-læsioner kan stadig vende tilbage til L-SIL eller udvikle sig til neoplasi. I modsætning hertil betragtes HSIL/CIN3-læsioner som ægte intraepiteliale neoplasmer med et højt potentiale for progression og er den nødvendige forløberlæsion til livmoderhalskræft og bør behandles med destruktive eller excisionsmetoder.

En anden relativt almindelig cytologisk ændring er atypiske pladeceller af ubestemt betydning (ASCUS). Et ASCUS-cytologisk resultat kan skyldes HPV-infektion eller andre årsager, så når det opdages, anbefales HPV-DNA-test. ASCUS er normalt forbundet med SIL-læsioner, hovedsageligt LSIL, selvom HSIL ikke kan udelukkes.

På den anden side er kolposkopi en vigtig undersøgelse i den sekundære forebyggelse af livmoderhalskræft (CCU), da det er den eneste procedure, der tillader identifikation af intraepiteliale cervikale læsioner, deres placering, forlængelse og karakteristika og leder biopsien til at opnå diagnostisk bekræftelse .

Som tidligere fremskreden er sekundær forebyggelse nyttig til tidlig diagnosticering af HPV-infektioner, hvilket muliggør behandling af højgradige læsioner (HSIL), før de udvikler sig til livmoderhalskræft. Samtidig giver det mulighed for tæt opfølgning af patienter med lavgradige læsioner (LSIL). Der er dog i øjeblikket ingen specifik behandling for LSIL'er, så det er begrænset til "vent og se" eller observation uden behandling.

Tilstrækkelig ernæringsstatus for patienter med HPV-infektioner er afgørende for optimal immunsystemfunktion. Derfor anbefales opretholdelse af en passende kost, rygestop og regelmæssig motion som en del af observationsstrategier for patienter med HPV-infektioner. I nogle tilfælde kan tilskud af relevante makro- og mikronæringsstoffer hjælpe med at stimulere immunsystemet og fremskynde HPV-clearance og læsionsopløsning. Faktisk er kostmangler af næringsstoffer såsom folater, vitamin C, vitamin B12, zink og andre blevet forbundet med øget persistens af HPV-infektioner og progression af HPV-relaterede læsioner. Desuden kunne andre biofunktionelle ingredienser med immunmodulerende, antiviral eller antiproliferativ aktivitet være nyttige både oralt og topisk.

Glizigen® vaginal gel og Glizigen® oral opløsning indeholder glycyrrhizinsyre som en almindelig ingrediens. Glycyrrhizinsyre eller glycyrrhizin er et naturligt triterpenoid fra lakridsrod (Glycyrrhiza glabra), hvis topiske og systemiske anvendelse er blevet evalueret i et væld af undersøgelser, der har vist dets sikkerhed og virkning mod forskellige virale processer. Blandt dets mest undersøgte egenskaber er dets antivirale, anticarcinogene og immunmodulerende virkning, og det har også vist sig at have re-epitelaliserende, antibakterielle, antiinflammatoriske og antioxidante egenskaber.

Mekanismerne for antiviral virkning beskrevet for glycyrrhizinsyre mod forskellige vira omfatter: direkte inaktivering af virussen, reduktion af virusfusion med cellemembranen, inhibering af viral replikation, modulering af immunresponset og stimulering af apoptose:

Derudover har glycyrrhizinsyre påvist antiproliferativ virkning mod forskellige typer cellelinjer eller dyremodeller af livmoderhals-, hud-, tyktarms- eller ovariecancer. Specifikt har det vist sig at være i stand til at inducere apoptose og standse cellecyklussen i G0/G1-fasen i livmoderhalskræftceller. Desuden har det en synergistisk effekt med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU), når det kombineres med dem. I modsætning til cisplatin og 5-FU har glycyrrhizinsyre imidlertid ingen cytotoksisk virkning mod ikke-cancerceller. Derfor gør alle disse egenskaber beskrevet for glycyrrhizinsyre den til en perfekt kandidat til at forhindre spredning af HPV-associerede præcancerøse læsioner.

Topisk og systemisk brug af glycyrrhizinsyre aktiveret ved en katalytisk proces (Glizigen®) er blevet evalueret hos kvinder med HPV-infektioner i livmoderhalsen, skeden eller vulva, samt hos kvinder og mænd med anogenitale kondylomer. Anvendelsen af ​​disse formuleringer med aktiveret glycyrrhizinsyre har vist god effektivitet til at fremme HPV-negativisering og opløsning af lavgradige læsioner (LSIL). Det har også vist en god sikkerhedsprofil og signifikant overlegen effekt i forhold til placebo og lidt bedre effekt i forhold til podophyllotoxin i behandlingen af ​​anogenitale kondylomer.

Begrundelse for undersøgelsen HR-HPV-infektion indebærer en risiko for at udvikle livmoderhalskræft, især når præcancerøse læsioner allerede er udviklet. Det nuværende screeningssystem giver os mulighed for at identificere disse patienter; der er dog stadig ingen klar terapeutisk mulighed for at behandle patienter, før de udvikler læsioner af høj grad, hvor den mest almindelige behandling er kirurgisk behandling.

Tidligere undersøgelser med Glizigen® viser dets potentielle fordele hos patienter med cervikale HPV-infektioner, men der er en række begrænsninger, der skal behandles. Blandt dem er den største begrænsning, at de er åbne, ukontrollerede undersøgelser. Det er rigtigt, at Glizigen® er blevet brugt i sammenlignende undersøgelser mod placebo eller podophyllotoksin hos patienter med anogenitale kondylomer. På den anden side omfattede disse undersøgelser af patienter med HPV i livmoderhalsen patienter med både høj- og lavrisiko HPV-infektion, som måske eller måske ikke har histologiske læsioner.

Derfor vil denne undersøgelse begrundes med følgende punkter:

• Der er behov for at undersøge nye terapeutiske muligheder, da der ikke findes nogen godkendt behandling for CIN1 læsioner forårsaget af HPV. Det er derfor af interesse at evaluere effektiviteten af ​​Glizigen® i gruppen af ​​patienter med HR-HPV LSIL/CIN1.
• Det er af interesse at evaluere effektiviteten af ​​den topiske og systemiske kombination af Glizigen® med den nye topiske formulering.
• Der er behov for at levere højere kvalitetsbeviser for effektiviteten af ​​Glizigen®, end der er tilgængeligt i øjeblikket.