Avaliação da eficácia da combinação de GLIZIGEN® solução oral 1/dia e gel vaginal 1/noite por 2 meses em pacientes com neoplasia intraepitelial cervical grau 1 (LSIL/CIN-1) causada por papilomavírus humano de alto risco (HPV-AR) )

Os papilomavírus humanos são vírus de DNA de cadeia dupla caracterizados pela ausência de um envelope lipídico. Até o momento, mais de 100 tipos diferentes de HPV foram identificados. Podem ser divididas em cutâneas ou mucosas, dependendo dos tecidos que costumam infectar 1. Paralelamente, os HPVs podem ser classificados como vírus de baixo risco (HR-HPV) ou de alto risco (HR-HPV), dependendo do risco de desenvolver câncer devido à persistência da infecção 2. Quinze tipos de HPV são considerados de alto risco (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82), enquanto outros três tipos são classificados como de provável alto risco (26, 53 e 66 ).

A infecção pelo HPV ocorre através do contato direto com a pele ou mucosas de uma pessoa infectada, que pode ou não apresentar lesões visíveis. No caso da infecção genital, a relação sexual vaginal ou anal é a principal via de transmissão. O HPV é muito comum e estima-se que, nos Estados Unidos, aproximadamente 80% das mulheres tenham adquirido a infecção até os 50 anos de idade.

A maioria das infecções por HPV não causa sintomas ou doença e desaparece 12-24 meses após a infecção. A pequena proporção dessas infecções que persistem resulta em lesões pré-cancerosas que podem evoluir para câncer. A infecção pelo HPV está associada a praticamente 100% dos casos de câncer cervical e a uma alta taxa de cânceres anogenitais e orofaríngeos.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a abordagem para a prevenção do câncer do colo do útero consiste na prevenção primária por meio da vacinação contra o HPV para prevenir a infecção pelo HPV e prevenção secundária por meio de programas de triagem para alcançar a detecção precoce da infecção pelo HPV. Os programas de triagem diferem de país para país, mas são baseados principalmente na determinação da presença do vírus por teste de DNA viral e determinação de lesões intraepiteliais por citologia (Papanicolau). Um teste de DNA do HPV positivo implica a presença do vírus na amostra, enquanto a citologia positiva implica uma alteração ou lesão no tecido.

A morfologia das lesões escamosas intraepiteliais causadas pelo HPV no trato anogenital inferior é idêntica em todas as localizações e em ambos os sexos. A terminologia LAST classifica as lesões intraepiteliais escamosas histológicas associadas ao HPV em dois graus, lesões de baixo grau (LSIL) e lesões de alto grau (HSIL). O termo LSIL também inclui neoplasia intraepitelial cervical grau 1 (NIC1) da classificação de Richart, adotada pela OMS em 2004.

As lesões LSIL/CIN1 são a manifestação histológica de uma infecção por HPV autolimitada que na maioria das vezes se resolve espontaneamente. O acompanhamento rigoroso de pacientes com lesões LSIL minimiza o risco de desenvolver câncer cervical, observando se as lesões desaparecem ou, inversamente, detectando precocemente se elas evoluem para HSIL. As lesões NIC2 e NIC3 estão incluídas no termo HSIL. As lesões HSIL/CIN2 ainda podem reverter para L-SIL ou progredir para neoplasia. Em contraste, as lesões HSIL/CIN3 são consideradas verdadeiras neoplasias intraepiteliais com alto potencial de progressão e são a lesão precursora necessária para o câncer cervical e devem ser tratadas por métodos destrutivos ou excisionais.

Outra alteração citológica relativamente comum são as células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Um resultado de citologia ASCUS pode ser devido a infecção por HPV ou outras causas, portanto, quando detectado, o teste de DNA de HPV é recomendado. ASCUS geralmente está associado a lesões SIL, principalmente LSIL, embora HSIL não possa ser descartado.

Por outro lado, a colposcopia é um exame essencial na prevenção secundária do câncer do colo do útero (CCU), pois é o único procedimento que permite identificar as lesões intraepiteliais cervicais, sua localização, extensão e características, e direcionar a biópsia para a obtenção da confirmação diagnóstica .

Conforme avançado anteriormente, a prevenção secundária é útil para o diagnóstico precoce de infecções por HPV, permitindo o tratamento de lesões de alto grau (HSIL) antes que evoluam para o câncer cervical. Ao mesmo tempo, permite o acompanhamento próximo de pacientes com lesões de baixo grau (LSIL). No entanto, atualmente não há tratamento específico para LSILs, portanto, limita-se a "esperar para ver" ou observação sem tratamento.

O estado nutricional adequado de pacientes com infecções por HPV é essencial para o funcionamento ideal do sistema imunológico. Portanto, manter uma dieta adequada, parar de fumar e praticar exercícios regularmente são recomendados como parte das estratégias de manejo observacional para pacientes com infecções por HPV. Em alguns casos, a suplementação de macro e micronutrientes relevantes pode ajudar a estimular o sistema imunológico e acelerar a eliminação do HPV e a resolução das lesões. De fato, deficiências dietéticas de nutrientes como folatos, vitamina C, vitamina B12, zinco e outros têm sido associadas ao aumento da persistência de infecções por HPV e à progressão de lesões relacionadas ao HPV. Além disso, outros ingredientes biofuncionais com atividade imunomoduladora, antiviral ou antiproliferativa podem ser úteis por via oral e tópica.

Glizigen® gel vaginal e Glizigen® solução oral contêm ácido glicirrízico como ingrediente comum. O ácido glicirrízico ou glicirrizina é um triterpenóide natural da raiz de alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) cujo uso tópico e sistêmico foi avaliado em uma infinidade de estudos que demonstraram sua segurança e eficácia contra diferentes processos virais. Entre as suas propriedades mais estudadas encontram-se a sua ação antiviral, anticarcinogénica e imunomoduladora, tendo também demonstrado propriedades reepitelizantes, antibacterianas, anti-inflamatórias e antioxidantes.

Os mecanismos de ação antiviral descritos para o ácido glicirrízico contra diferentes vírus incluem: inativação direta do vírus, redução da fusão do vírus com a membrana celular, inibição da replicação viral, modulação da resposta imune e estimulação da apoptose:

Além disso, o ácido glicirrízico demonstrou ação antiproliferativa contra diferentes tipos de linhagens celulares ou modelos animais de câncer de colo do útero, pele, cólon ou ovário. Especificamente, demonstrou ser capaz de induzir apoptose e interromper o ciclo celular na fase G0/G1 em células de câncer cervical. Além disso, apresenta efeito sinérgico com a cisplatina e o 5-fluorouracil (5-FU) quando associado a eles. No entanto, ao contrário da cisplatina e do 5-FU, o ácido glicirrízico não tem ação citotóxica contra células não cancerígenas. Portanto, todas essas propriedades descritas para o ácido glicirrízico o tornam um candidato perfeito para prevenir a proliferação de lesões pré-cancerosas associadas ao HPV.

O uso tópico e sistêmico de ácido glicirrízico ativado por um processo catalítico (Glizigen®) foi avaliado em mulheres com infecções por HPV do colo do útero, vagina ou vulva, bem como em mulheres e homens com condilomas anogenitais. O uso dessas formulações com ácido glicirrízico ativado tem mostrado boa eficácia em favorecer a negativização do HPV e resolução de lesões de baixo grau (LSIL). Também demonstrou um bom perfil de segurança e eficácia significativamente superior ao placebo e eficácia ligeiramente superior à podofilotoxina no tratamento de condilomas anogenitais.

Justificativa para o estudo A infecção por HR-HPV acarreta um risco de desenvolvimento de câncer cervical, especialmente quando as lesões pré-cancerosas já se desenvolveram. O sistema de triagem atual nos permite identificar esses pacientes; no entanto, ainda não há uma opção terapêutica clara para tratar os pacientes antes que eles desenvolvam lesões de alto grau, sendo o tratamento mais comum o tratamento cirúrgico.

Estudos anteriores com Glizigen® fornecem evidências de seu benefício potencial em pacientes com infecções cervicais por HPV, mas há uma série de limitações que precisam ser abordadas. Entre eles, a principal limitação é que são estudos abertos e não controlados. É verdade que Glizigen® tem sido usado em estudos comparativos contra placebo ou podofilotoxina em pacientes com condilomas anogenitais. Por outro lado, esses estudos em pacientes com HPV no colo do útero incluíram pacientes com infecção por HPV de alto e baixo risco, que podem ou não apresentar lesões histológicas.

Portanto, este estudo se justificaria pelos seguintes pontos:

• Há necessidade de investigar novas opções terapêuticas, pois não há tratamento aprovado para as lesões de NIC1 causadas pelo HPV. Portanto, é de interesse avaliar a eficácia do Glizigen® no grupo de pacientes com HR-HPV LSIL/CIN1.
• É de interesse avaliar a eficácia da combinação tópica e sistêmica do Glizigen® com a nova formulação tópica.
• É necessário fornecer evidências de maior qualidade sobre a eficácia do Glizigen® do que as atualmente disponíveis.