Evaluering av effekten av kombinasjonen av GLIZIGEN® oral oppløsning 1/dag og vaginal gel 1/natt i 2 måneder hos pasienter med cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (LSIL/CIN-1) forårsaket av høyrisiko humant papillomavirus (HPV-AR) )

Humane papillomavirus er dobbelttrådet DNA-virus karakterisert ved at de mangler en lipidkonvolutt. Til dags dato har mer enn 100 forskjellige typer HPV blitt identifisert. De kan deles inn i kutan eller slimhinne avhengig av vevet de vanligvis infiserer 1. Parallelt kan HPV klassifiseres som lavrisiko (HR-HPV) eller høyrisiko (HR-HPV) virus, avhengig av risikoen for å utvikle kreft på grunn av deres vedvarende infeksjon 2. Femten HPV-typer regnes som høyrisiko (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 og 82) mens tre andre typer er klassifisert som sannsynlig høyrisiko (26, 53 og 66) ).

HPV-infeksjon oppstår ved direkte kontakt med huden eller slimhinnene til en infisert person, som kanskje har synlige lesjoner eller ikke. Ved genital infeksjon er vaginalt eller analt samleie den viktigste overføringsveien. HPV er svært vanlig, og det anslås at i USA vil omtrent 80 % av kvinnene ha fått en infeksjon i en alder av 50 år.

De fleste HPV-infeksjoner gir ikke symptomer eller sykdom og forsvinner 12-24 måneder etter infeksjon. Den lille andelen av disse infeksjonene som vedvarer resulterer i precancerøse lesjoner som kan utvikle seg til kreft. HPV-infeksjon er assosiert med nesten 100 % av tilfellene av livmorhalskreft og med en høy forekomst av anogenitale og orofaryngeale kreftformer.

I følge Verdens helseorganisasjon består tilnærmingen til forebygging av livmorhalskreft av primær forebygging gjennom HPV-vaksinasjon for å forhindre HPV-infeksjon, og sekundær forebygging gjennom screeningprogrammer for å oppnå tidlig oppdagelse av HPV-infeksjon. Screeningsprogrammer er forskjellige fra land til land, men er hovedsakelig basert på bestemmelse av virusets tilstedeværelse ved viral DNA-testing og bestemmelse av intraepiteliale lesjoner ved cytologi (Pap-smear). En positiv HPV DNA-test innebærer tilstedeværelsen av viruset i prøven, mens positiv cytologi innebærer en endring eller lesjon i vevet.

Morfologien til plateepiteliale lesjoner forårsaket av HPV i nedre anogenitale trakt er identisk på alle steder og hos begge kjønn. Den SISTE terminologien klassifiserer HPV-assosierte histologiske plateepiteliske intraepiteliale lesjoner i to grader, lavgradige lesjoner (LSIL) og høygradige lesjoner (HSIL). Begrepet LSIL inkluderer også cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (CIN1) av Richart-klassifiseringen, vedtatt av WHO i 2004.

LSIL/CIN1-lesjoner er den histologiske manifestasjonen av en selvbegrensende HPV-infeksjon som oftest går over spontant. Tett oppfølging av pasienter med LSIL-lesjoner minimerer risikoen for å utvikle livmorhalskreft ved å observere om lesjonene forsvinner eller omvendt oppdage tidlig om de utvikler seg til HSIL. CIN2 og CIN3 lesjoner er inkludert i begrepet HSIL. HSIL/CIN2-lesjoner kan fortsatt gå tilbake til L-SIL eller utvikle seg til neoplasi. I motsetning til dette anses HSIL/CIN3-lesjoner som sanne intraepiteliale neoplasmer med et høyt potensial for progresjon og er den nødvendige forløperlesjonen til livmorhalskreft og bør behandles med destruktive eller eksisjonelle metoder.

En annen relativt vanlig cytologisk endring er atypiske plateepitelceller av ubestemt betydning (ASCUS). Et ASCUS-cytologisk resultat kan skyldes HPV-infeksjon eller andre årsaker, så når det oppdages, anbefales HPV-DNA-testing. ASCUS er vanligvis assosiert med SIL-lesjoner, hovedsakelig LSIL, selv om HSIL ikke kan utelukkes.

På den annen side er kolposkopi en essensiell undersøkelse i sekundær forebygging av livmorhalskreft (CCU) ettersom det er den eneste prosedyren som tillater identifisering av intraepiteliale cervikale lesjoner, deres plassering, utvidelse og egenskaper, og styrer biopsien for å oppnå diagnostisk bekreftelse .

Som tidligere avansert, er sekundær forebygging nyttig for tidlig diagnose av HPV-infeksjoner, og tillater behandling av høygradige lesjoner (HSIL) før de utvikler seg til livmorhalskreft. Samtidig tillater den tett oppfølging av pasienter med lavgradige lesjoner (LSIL). Imidlertid er det foreløpig ingen spesifikk behandling for LSIL, så det er begrenset til "vent og se" eller observasjon uten behandling.

Tilstrekkelig ernæringsstatus for pasienter med HPV-infeksjoner er avgjørende for optimal immunsystemfunksjon. Derfor anbefales opprettholdelse av et adekvat kosthold, røykeslutt og regelmessig mosjon som en del av observasjonsbehandlingsstrategier for pasienter med HPV-infeksjoner. I noen tilfeller kan tilskudd av relevante makro- og mikronæringsstoffer bidra til å stimulere immunsystemet og akselerere HPV-clearance og lesjonsoppløsning. Faktisk har kostholdsmangler av næringsstoffer som folater, vitamin C, vitamin B12, sink og andre vært knyttet til økt persistens av HPV-infeksjoner og progresjon av HPV-relaterte lesjoner. Dessuten kan andre biofunksjonelle ingredienser med immunmodulerende, antiviral eller antiproliferativ aktivitet være nyttige både oralt og topisk.

Glizigen® vaginal gel og Glizigen® mikstur inneholder glycyrrhizinsyre som en vanlig ingrediens. Glycyrrhizinsyre eller glycyrrhizin er et naturlig triterpenoid fra lakrisrot (Glycyrrhiza glabra) hvis aktuelle og systemiske bruk har blitt evaluert i en rekke studier som har vist dens sikkerhet og effekt mot forskjellige virale prosesser. Blant dens mest studerte egenskaper er dens antivirale, anti-kreftfremkallende og immunmodulerende virkning, og den har også vist seg å ha re-epitelaliserende, antibakterielle, antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper.

Mekanismene for antiviral virkning beskrevet for glycyrrhizinsyre mot forskjellige virus inkluderer: direkte inaktivering av viruset, reduksjon av virusfusjon med cellemembranen, hemming av viral replikasjon, modulering av immunresponsen og stimulering av apoptose:

I tillegg har glycyrrhizinsyre vist antiproliferativ virkning mot forskjellige typer cellelinjer eller dyremodeller av livmorhals-, hud-, tykktarms- eller eggstokkreft. Spesifikt har det vist seg å være i stand til å indusere apoptose og stoppe cellesyklusen i G0/G1-fasen i livmorhalskreftceller. Videre har det en synergistisk effekt med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU) når det kombineres med dem. Imidlertid, i motsetning til cisplatin og 5-FU, har glycyrrhizinsyre ingen cytotoksisk virkning mot ikke-kreftceller. Derfor gjør alle disse egenskapene beskrevet for glycyrrhizinsyre den til en perfekt kandidat for å forhindre spredning av HPV-assosierte precancerøse lesjoner.

Lokal og systemisk bruk av glycyrrhizinsyre aktivert ved en katalytisk prosess (Glizigen®) har blitt evaluert hos kvinner med HPV-infeksjoner i livmorhalsen, skjeden eller vulva, samt hos kvinner og menn med anogenitale kondylomer. Bruken av disse formuleringene med aktivert glycyrrhizinsyre har vist god effekt for å favorisere HPV-negativisering og oppløsning av lavgradige lesjoner (LSIL). Det har også vist en god sikkerhetsprofil og betydelig overlegen effekt i forhold til placebo og litt overlegen effekt i forhold til podofyllotoksin ved behandling av anogenitale kondylomer.

Begrunnelse for studien HR-HPV-infeksjon medfører en risiko for å utvikle livmorhalskreft, spesielt når precancerøse lesjoner allerede har utviklet seg. Dagens screeningsystem lar oss identifisere disse pasientene; Imidlertid er det fortsatt ingen klare terapeutiske alternativer for å behandle pasienter før de utvikler høygradige lesjoner, der den vanligste behandlingen er kirurgisk behandling.

Tidligere studier med Glizigen® gir bevis på den potensielle fordelen hos pasienter med cervikale HPV-infeksjoner, men det er en rekke begrensninger som må adresseres. Blant dem er hovedbegrensningen at de er åpne, ukontrollerte studier. Det er sant at Glizigen® har blitt brukt i komparative studier mot placebo eller podofyllotoksin hos pasienter med anogenitale kondylomer. På den annen side inkluderte disse studiene hos pasienter med HPV i livmorhalsen pasienter med både høy- og lavrisiko HPV-infeksjon, som kan ha histologiske lesjoner eller ikke.

Derfor vil denne studien begrunnes med følgende punkter:

• Det er behov for å undersøke nye terapeutiske alternativer, da det ikke finnes godkjent behandling for CIN1-lesjoner forårsaket av HPV. Det er derfor av interesse å evaluere effekten av Glizigen® i gruppen av pasienter med HR-HPV LSIL/CIN1.
• Det er av interesse å evaluere effekten av den aktuelle og systemiske kombinasjonen av Glizigen® med den nye topikale formuleringen.
• Det er behov for å gi bevis av høyere kvalitet på effekten av Glizigen® enn det som er tilgjengelig for øyeblikket.