Évaluation de l'efficacité de l'association de GLIZIGEN® solution buvable 1/jour et gel vaginal 1/nuit pendant 2 mois chez des patientes atteintes de néoplasie cervicale intraépithéliale de grade 1 (LSIL/CIN-1) causée par le papillomavirus humain à haut risque (HPV-AR )

Les papillomavirus humains sont des virus à ADN double brin caractérisés par leur absence d'enveloppe lipidique. À ce jour, plus de 100 types différents de VPH ont été identifiés. Ils peuvent être divisés en cutanés ou muqueux selon les tissus qu'ils infectent habituellement 1. En parallèle, les HPV peuvent être classés en virus à bas risque (HR-HPV) ou à haut risque (HR-HPV), selon le risque de développer un cancer du fait de leur persistance de l'infection 2. Quinze types de HPV sont considérés comme à haut risque (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 et 82) tandis que trois autres types sont classés comme à haut risque probable (26, 53 et 66 ).

L'infection au VPH se produit par contact direct avec la peau ou les muqueuses d'une personne infectée, qui peut présenter ou non des lésions visibles. Dans le cas d'une infection génitale, les rapports sexuels vaginaux ou anaux constituent la principale voie de transmission. Le VPH est très courant et on estime qu'aux États-Unis, environ 80 % des femmes auront contracté une infection avant l'âge de 50 ans.

La plupart des infections au VPH ne provoquent pas de symptômes ni de maladie et disparaissent 12 à 24 mois après l'infection. La faible proportion de ces infections qui persistent entraînent des lésions précancéreuses pouvant évoluer vers un cancer. L'infection au VPH est associée à pratiquement 100 % des cas de cancer du col de l'utérus et à un taux élevé de cancers anogénitaux et oropharyngés.

Selon l'Organisation mondiale de la santé, l'approche de la prévention du cancer du col de l'utérus consiste en une prévention primaire par la vaccination contre le VPH pour prévenir l'infection par le VPH, et une prévention secondaire grâce à des programmes de dépistage pour parvenir à une détection précoce de l'infection par le VPH. Les programmes de dépistage diffèrent d'un pays à l'autre, mais reposent principalement sur la détermination de la présence du virus par test d'ADN viral et la détermination des lésions intraépithéliales par cytologie (frottis de Pap). Un test ADN HPV positif implique la présence du virus dans l'échantillon, tandis qu'une cytologie positive implique une altération ou une lésion dans le tissu.

La morphologie des lésions intraépithéliales squameuses causées par le VPH dans le tractus anogénital inférieur est identique dans toutes les localisations et chez les deux sexes. La terminologie LAST classe les lésions intraépithéliales squameuses histologiques associées au VPH en deux grades, les lésions de bas grade (LSIL) et les lésions de haut grade (HSIL). Le terme LSIL comprend également les néoplasies cervicales intraépithéliales de grade 1 (CIN1) de la classification de Richart, adoptée par l'OMS en 2004.

Les lésions LSIL/CIN1 sont la manifestation histologique d'une infection à HPV auto-limitante qui se résout le plus souvent spontanément. Un suivi rapproché des patientes présentant des lésions LSIL minimise le risque de développer un cancer du col de l'utérus en observant si les lésions disparaissent ou, au contraire, en détectant précocement si elles évoluent vers HSIL. Les lésions CIN2 et CIN3 sont incluses dans le terme HSIL. Les lésions HSIL/CIN2 peuvent toujours redevenir L-SIL ou évoluer vers une néoplasie. En revanche, les lésions HSIL/CIN3 sont considérées comme de véritables néoplasmes intraépithéliaux à fort potentiel de progression et sont la lésion précurseur nécessaire au cancer du col de l'utérus et doivent être traitées par des méthodes destructives ou excisionnelles.

Une autre altération cytologique relativement courante est les cellules squameuses atypiques de signification indéterminée (ASCUS). Un résultat de cytologie ASCUS peut être dû à une infection par le VPH ou à d'autres causes. Par conséquent, lorsqu'il est détecté, un test ADN-VPH est recommandé. L'ASCUS est généralement associée à des lésions SIL, principalement LSIL, bien que HSIL ne puisse être exclu.

D'autre part, la colposcopie est un examen essentiel dans la prévention secondaire du cancer du col de l'utérus (CCU) car c'est la seule procédure qui permet l'identification des lésions cervicales intraépithéliales, leur localisation, leur extension et leurs caractéristiques, et dirige la biopsie pour obtenir une confirmation diagnostique. .

Comme précédemment, la prévention secondaire est utile pour le diagnostic précoce des infections à VPH, permettant le traitement des lésions de haut grade (HSIL) avant qu'elles n'évoluent vers le cancer du col de l'utérus. En même temps, il permet un suivi rapproché des patients présentant des lésions de bas grade (LSIL). Cependant, il n'existe actuellement aucun traitement spécifique pour les LSIL, il est donc limité à "wait and see" ou à l'observation sans traitement.

L'état nutritionnel adéquat des patients infectés par le VPH est essentiel pour un fonctionnement optimal du système immunitaire. Par conséquent, le maintien d'un régime alimentaire adéquat, l'arrêt du tabac et l'exercice régulier sont recommandés dans le cadre des stratégies de gestion observationnelle des patients infectés par le VPH. Dans certains cas, la supplémentation en macro et micronutriments pertinents peut aider à stimuler le système immunitaire et à accélérer la clairance du VPH et la résolution des lésions. En effet, les carences alimentaires en nutriments tels que les folates, la vitamine C, la vitamine B12, le zinc et autres ont été associées à une persistance accrue des infections au VPH et à la progression des lésions liées au VPH. De plus, d'autres ingrédients biofonctionnels ayant une activité immunomodulatrice, antivirale ou antiproliférative pourraient être utiles à la fois par voie orale et topique.

Le gel vaginal Glizigen® et la solution buvable Glizigen® contiennent de l'acide glycyrrhizinique comme ingrédient commun. L'acide glycyrrhizinique ou glycyrrhizine est un triterpénoïde naturel issu de la racine de réglisse (Glycyrrhiza glabra) dont l'utilisation topique et systémique a été évaluée dans une multitude d'études qui ont démontré son innocuité et son efficacité contre différents processus viraux. Parmi ses propriétés les plus étudiées figurent son action antivirale, anticancérigène et immunomodulatrice, et il a également été démontré qu'il possède des propriétés réépithélialisantes, antibactériennes, anti-inflammatoires et antioxydantes.

Les mécanismes d'action antivirale décrits pour l'acide glycyrrhizinique contre différents virus comprennent : l'inactivation directe du virus, la réduction de la fusion du virus avec la membrane cellulaire, l'inhibition de la réplication virale, la modulation de la réponse immunitaire et la stimulation de l'apoptose :

De plus, l'acide glycyrrhizinique a démontré une action antiproliférative contre différents types de lignées cellulaires ou modèles animaux de cancer du col de l'utérus, de la peau, du côlon ou de l'ovaire. Plus précisément, il a été démontré qu'il était capable d'induire l'apoptose et d'arrêter le cycle cellulaire en phase G0/G1 dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus. De plus, il a un effet synergique avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) lorsqu'il est combiné avec eux. Cependant, contrairement au cisplatine et au 5-FU, l'acide glycyrrhizinique n'a pas d'action cytotoxique contre les cellules non cancéreuses. Ainsi, toutes ces propriétés décrites pour l'acide glycyrrhizinique en font un candidat idéal pour prévenir la prolifération des lésions précancéreuses associées au VPH.

L'utilisation topique et systémique de l'acide glycyrrhizinique activé par un processus catalytique (Glizigen®) a été évaluée chez les femmes atteintes d'infections à VPH du col de l'utérus, du vagin ou de la vulve, ainsi que chez les femmes et les hommes atteints de condylomes anogénitaux. L'utilisation de ces formulations avec de l'acide glycyrrhizinique activé a montré une bonne efficacité pour favoriser la négativation HPV et la résolution des lésions de bas grade (LSIL). Il a également démontré un bon profil de sécurité et une efficacité significativement supérieure au placebo et une efficacité légèrement supérieure à la podophyllotoxine dans le traitement des condylomes anogénitaux.

Justification de l'étude L'infection par HR-HPV comporte un risque de développer un cancer du col de l'utérus, en particulier lorsque des lésions précancéreuses se sont déjà développées. Le système de dépistage actuel nous permet d'identifier ces patients ; cependant, il n'y a toujours pas d'option thérapeutique claire pour traiter les patients avant qu'ils ne développent des lésions de haut grade, où la prise en charge la plus courante est le traitement chirurgical.

Des études antérieures avec Glizigen® fournissent des preuves de son bénéfice potentiel chez les patients atteints d'infections cervicales par le VPH, mais il existe un certain nombre de limites qui doivent être abordées. Parmi eux, la principale limite est qu'il s'agit d'études ouvertes et non contrôlées. Il est vrai que Glizigen® a été utilisé dans des études comparatives contre placebo ou podophyllotoxine chez des patients atteints de condylomes anogénitaux. D'autre part, ces études chez des patientes atteintes d'un VPH dans le col de l'utérus incluaient des patientes présentant à la fois une infection à VPH à haut et à faible risque, qui présentaient ou non des lésions histologiques.

Par conséquent, cette étude serait justifiée par les points suivants :

• Il est nécessaire d'étudier de nouvelles options thérapeutiques, car il n'existe aucun traitement approuvé pour les lésions CIN1 causées par le VPH. Il est donc intéressant d'évaluer l'efficacité de Glizigen® dans le groupe de patients atteints de HR-HPV LSIL/CIN1.
• Il est intéressant d'évaluer l'efficacité de la combinaison topique et systémique de Glizigen® avec la nouvelle formulation topique.
• Il est nécessaire de fournir des preuves de meilleure qualité sur l'efficacité de Glizigen® que celles actuellement disponibles.