Bewertung der Wirksamkeit der Kombination von GLIZIGEN® Oral Solution 1/Tag und Vaginalgel 1/Nacht über 2 Monate bei Patienten mit zervikaler intraepithelialer Neoplasie Grad 1 (LSIL/CIN-1), verursacht durch das humane Hochrisiko-Papillomavirus (HPV-AR). )

Humane Papillomaviren sind doppelsträngige DNA-Viren, die sich durch das Fehlen einer Lipidhülle auszeichnen. Bisher wurden mehr als 100 verschiedene HPV-Typen identifiziert. Abhängig von den Geweben, die sie normalerweise infizieren, können sie in Haut- und Schleimhautgewebe unterteilt werden 1. Parallel dazu können HPVs in Viren mit geringem Risiko (HR-HPV) oder Viren mit hohem Risiko (HR-HPV) eingeteilt werden, je nachdem, wie hoch das Risiko ist, aufgrund ihrer Infektionspersistenz an Krebs zu erkranken 2. Fünfzehn HPV-Typen gelten als Hochrisikoviren (16, 18, 31, 33, 35, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82), während drei andere Typen als wahrscheinlich risikoreich eingestuft werden (26, 53 und 66). ).

Eine HPV-Infektion erfolgt durch direkten Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten einer infizierten Person, die möglicherweise sichtbare Läsionen aufweist oder nicht. Bei einer Genitalinfektion ist der Vaginal- oder Analverkehr der Hauptübertragungsweg. HPV kommt sehr häufig vor und es wird geschätzt, dass in den Vereinigten Staaten etwa 80 % der Frauen im Alter von 50 Jahren eine Infektion erlitten haben.

Die meisten HPV-Infektionen verursachen keine Symptome oder Krankheiten und verschwinden 12–24 Monate nach der Infektion. Der geringe Anteil dieser Infektionen, der bestehen bleibt, führt zu präkanzerösen Läsionen, die sich zu Krebs entwickeln können. Eine HPV-Infektion ist mit praktisch 100 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs verbunden und mit einer hohen Rate an anogenitalen und oropharyngealen Krebserkrankungen.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation besteht der Ansatz zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs aus der Primärprävention durch HPV-Impfung zur Verhinderung einer HPV-Infektion und der Sekundärprävention durch Screening-Programme zur Früherkennung einer HPV-Infektion. Screening-Programme unterscheiden sich von Land zu Land, basieren jedoch hauptsächlich auf der Bestimmung des Vorhandenseins des Virus durch virale DNA-Tests und der Bestimmung intraepithelialer Läsionen durch Zytologie (Pap-Abstrich). Ein positiver HPV-DNA-Test deutet auf das Vorhandensein des Virus in der Probe hin, während eine positive Zytologie auf eine Veränderung oder Läsion im Gewebe hinweist.

Die Morphologie der durch HPV verursachten Plattenepithelläsionen im unteren Anogenitaltrakt ist an allen Stellen und bei beiden Geschlechtern identisch. Die LAST-Terminologie klassifiziert HPV-assoziierte histologische Plattenepithel-Intraepithelläsionen in zwei Grade: niedriggradige Läsionen (LSIL) und hochgradige Läsionen (HSIL). Der Begriff LSIL umfasst auch zervikale intraepitheliale Neoplasien Grad 1 (CIN1) der Richart-Klassifikation, die 2004 von der WHO übernommen wurde.

LSIL/CIN1-Läsionen sind die histologische Manifestation einer selbstlimitierenden HPV-Infektion, die sich meist spontan zurückbildet. Eine engmaschige Nachsorge von Patienten mit LSIL-Läsionen minimiert das Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, indem beobachtet wird, ob sich die Läsionen auflösen, oder umgekehrt frühzeitig erkannt wird, ob sie zu HSIL fortschreiten. CIN2- und CIN3-Läsionen sind im Begriff HSIL enthalten. HSIL/CIN2-Läsionen können immer noch zu L-SIL zurückkehren oder zu Neoplasien fortschreiten. Im Gegensatz dazu gelten HSIL/CIN3-Läsionen als echte intraepitheliale Neoplasien mit hohem Progressionspotenzial und stellen die notwendige Vorläuferläsion von Gebärmutterhalskrebs dar und sollten mit destruktiven oder exzisionellen Methoden behandelt werden.

Eine weitere relativ häufige zytologische Veränderung sind atypische Plattenepithelkarzinome unbestimmter Bedeutung (ASCUS). Ein ASCUS-Zytologieergebnis kann auf eine HPV-Infektion oder andere Ursachen zurückzuführen sein. Daher wird bei Entdeckung ein HPV-DNA-Test empfohlen. ASCUS ist normalerweise mit SIL-Läsionen verbunden, hauptsächlich LSIL, obwohl HSIL nicht ausgeschlossen werden kann.

Andererseits ist die Kolposkopie eine wesentliche Untersuchung in der Sekundärprävention von Gebärmutterhalskrebs (CCU), da sie das einzige Verfahren ist, das die Identifizierung intraepithelialer zervikaler Läsionen, ihrer Lage, Ausdehnung und Merkmale ermöglicht und die Biopsie zur diagnostischen Bestätigung anleitet .

Wie bereits erwähnt, ist die Sekundärprävention für die Früherkennung von HPV-Infektionen nützlich und ermöglicht die Behandlung hochgradiger Läsionen (HSIL), bevor sie sich zu Gebärmutterhalskrebs entwickeln. Gleichzeitig ermöglicht es eine engmaschige Nachverfolgung von Patienten mit geringgradigen Läsionen (LSIL). Allerdings gibt es derzeit keine spezifische Behandlung für LSILs, sodass man sich auf „Abwarten“ oder Beobachtung ohne Behandlung beschränkt.

Ein angemessener Ernährungszustand von Patienten mit HPV-Infektionen ist für eine optimale Funktion des Immunsystems von entscheidender Bedeutung. Daher werden die Einhaltung einer angemessenen Ernährung, die Raucherentwöhnung und regelmäßige Bewegung als Teil der Beobachtungsstrategien für die Behandlung von Patienten mit HPV-Infektionen empfohlen. In einigen Fällen kann die Ergänzung relevanter Makro- und Mikronährstoffe dazu beitragen, das Immunsystem zu stimulieren und die HPV-Beseitigung und Läsionsauflösung zu beschleunigen. Tatsächlich wurden ernährungsbedingte Mängel an Nährstoffen wie Folsäure, Vitamin C, Vitamin B12, Zink und anderen mit einer erhöhten Persistenz von HPV-Infektionen und dem Fortschreiten von HPV-bedingten Läsionen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus könnten andere biofunktionale Inhaltsstoffe mit immunmodulatorischer, antiviraler oder antiproliferativer Aktivität sowohl oral als auch topisch nützlich sein.

Glizigen® Vaginalgel und Glizigen® Lösung zum Einnehmen enthalten als gemeinsamen Inhaltsstoff Glycyrrhizinsäure. Glycyrrhizinsäure oder Glycyrrhizin ist ein natürliches Triterpenoid aus der Süßholzwurzel (Glycyrrhiza glabra), dessen topische und systemische Anwendung in einer Vielzahl von Studien evaluiert wurde, die seine Sicherheit und Wirksamkeit gegen verschiedene virale Prozesse gezeigt haben. Zu den am meisten untersuchten Eigenschaften zählen seine antivirale, antikarzinogene und immunmodulatorische Wirkung, außerdem wurden ihm reepithelisierende, antibakterielle, entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften nachgewiesen.

Zu den für Glycyrrhizinsäure beschriebenen antiviralen Wirkungsmechanismen gegen verschiedene Viren gehören: direkte Inaktivierung des Virus, Verringerung der Virusfusion mit der Zellmembran, Hemmung der Virusreplikation, Modulation der Immunantwort und Stimulierung der Apoptose:

Darüber hinaus hat Glycyrrhizinsäure eine antiproliferative Wirkung gegen verschiedene Arten von Zelllinien oder Tiermodellen von Gebärmutterhals-, Haut-, Dickdarm- oder Eierstockkrebs gezeigt. Insbesondere wurde gezeigt, dass es in Gebärmutterhalskrebszellen Apoptose induzieren und den Zellzyklus in der G0/G1-Phase anhalten kann. Darüber hinaus hat es in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) eine synergistische Wirkung. Im Gegensatz zu Cisplatin und 5-FU hat Glycyrrhizinsäure jedoch keine zytotoxische Wirkung gegen nicht krebsartige Zellen. Daher ist Glycyrrhizinsäure aufgrund all dieser beschriebenen Eigenschaften ein perfekter Kandidat zur Verhinderung der Proliferation von HPV-assoziierten präkanzerösen Läsionen.

Die topische und systemische Anwendung von durch einen katalytischen Prozess aktivierter Glycyrrhizinsäure (Glizigen®) wurde bei Frauen mit HPV-Infektionen des Gebärmutterhalses, der Vagina oder Vulva sowie bei Frauen und Männern mit anogenitalen Kondylomen untersucht. Die Verwendung dieser Formulierungen mit aktivierter Glycyrrhizinsäure hat eine gute Wirksamkeit bei der Förderung der HPV-Negatisierung und der Auflösung niedriggradiger Läsionen (LSIL) gezeigt. Es hat außerdem ein gutes Sicherheitsprofil und eine deutlich überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo und eine leicht überlegene Wirksamkeit gegenüber Podophyllotoxin bei der Behandlung von anogenitalen Kondylomata gezeigt.

Begründung der Studie Eine HR-HPV-Infektion birgt das Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, insbesondere wenn sich bereits präkanzeröse Läsionen entwickelt haben. Das aktuelle Screening-System ermöglicht es uns, diese Patienten zu identifizieren; Es gibt jedoch immer noch keine eindeutige therapeutische Option zur Behandlung von Patienten, bevor sie hochgradige Läsionen entwickeln, bei denen die chirurgische Behandlung am häufigsten vorkommt.

Frühere Studien mit Glizigen® belegen den potenziellen Nutzen bei Patienten mit zervikalen HPV-Infektionen, es gibt jedoch eine Reihe von Einschränkungen, die angegangen werden müssen. Die größte Einschränkung besteht darin, dass es sich um offene, unkontrollierte Studien handelt. Es stimmt, dass Glizigen® in Vergleichsstudien gegen Placebo oder Podophyllotoxin bei Patienten mit anogenitalen Kondylomen eingesetzt wurde. Andererseits umfassten diese Studien an Patienten mit HPV im Gebärmutterhals Patienten mit einer HPV-Infektion mit hohem und niedrigem Risiko, die möglicherweise histologische Läsionen aufweisen oder nicht.

Daher wäre diese Studie durch folgende Punkte gerechtfertigt:

• Es besteht Bedarf, neue Therapieoptionen zu untersuchen, da es keine zugelassene Behandlung für durch HPV verursachte CIN1-Läsionen gibt. Daher ist es von Interesse, die Wirksamkeit von Glizigen® in der Gruppe der Patienten mit HR-HPV LSIL/CIN1 zu bewerten.
• Es ist von Interesse, die Wirksamkeit der topischen und systemischen Kombination von Glizigen® mit der neuen topischen Formulierung zu bewerten.
• Es besteht Bedarf an qualitativ hochwertigeren Beweisen für die Wirksamkeit von Glizigen® als derzeit verfügbar.