RC48-ADC v kombinaci s gemcitabinem u vysoce rizikových NMIBC subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný souhlas s účastí ve studii a podepsání formuláře informovaného souhlasu.

2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let. 3. Nemoc uspokojuje.

• Diagnóza v souladu s Čínskými směrnicemi pro léčbu rakoviny močového měchýře (2022) vysoce rizikový nesvalový invazivní karcinom močového měchýře (NMIBC) a splňující některou z následujících ± carcinoma in situ (CIS): 1. stadium T1 tumor jakéhokoli stupně ; 2. nádor vysokého stupně; 3. mnohočetné a/nebo recidivující nádory, s recidivujícími nádory s výjimkou solitárních nádorů nízkého stupně.
• Histopatologické uspokojení uroepiteliálního karcinomu převládající histopatologií, což potvrzuje nepřítomnost svalové infiltrace.
• Dokončení TURBT a resekce všech viditelných lézí během 3 týdnů před podáním studie.

• Klinický staging (cTa/T1±CIS, N0, M0) a nepřítomnost vzdálených metastáz hodnocená zobrazením (které musí zahrnovat alespoň CTU) během 3 měsíců před zařazením.

  4. 4. Předchozí léčba BCG.

  1. 1. kohorta jsou vysoce rizikoví pacienti s NMIBC, kteří nedostali předchozí terapii BCG: pacienti s vysokým rizikem NMIBC, kteří nedostali předchozí terapii BCG kvůli subjektivním a objektivním podmínkám, včetně jednoho z následujících 1. odmítnutí léčby BCG; 2. přítomnost kontraindikací BCG terapie; 3. Nepřístupnost BCG.
  2. V kohortě 2 byli pacienti s vysokým rizikem NMIBC s neodpovědí na BCG a neodpovědnost na BCG splňovala kteroukoli z následujících podmínek: 1. přítomnost přetrvávajícího/rekurentního vysoce rizikového NMIBC během 12 měsíců (±1 měsíc) od dokončení adekvátní terapie BCG; 2. T1 onemocnění vysokého stupně při prvním hodnocení po indukční fázi BCG terapie. Poznámka: Adekvátní BCG terapie je definována jako alespoň 5 BCG instilací močového měchýře dokončených během 2 měsíců a alespoň 2 BCG instilace močového měchýře dokončené v jakýchkoli 6 po sobě jdoucích týdnech během následujících 10 měsíců, tj. dokončeno alespoň „5+2“ BCG instilací do močového měchýře po dobu přibližně 12 měsíců.

  5. Subjekty, které urolog vyhodnotil jako nevhodné pro radikální operaci rakoviny močového měchýře nebo kteří odmítli radikální operaci rakoviny močového měchýře.

  6. Subjekty, jejichž nádorová tkáň získaná pomocí TURBT během 3 týdnů splňuje 1+, 2+ nebo 3+ HER2 expresi imunohistochemicky (IHC) ve studijním centru.

  7. ECOG skóre fyzického stavu 0-2. 8. Přiměřená funkce srdce, kostní dřeně, jater a ledvin, která by měla splňovat následující kritéria do 7 dnů před podáním dávky ve studii (normální hodnoty jsou založeny na středisku klinických studií).

• Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l.
• Krevní destičky ≥ 100×109/l.
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
• ALT a AST ≤ 2,5×ULN.

• kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min vypočítaná podle metody Cockcroft-Gaultova vzorce.

  9. Ženy by měly být chirurgicky sterilizovány, po menopauze nebo by měly souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky schválené antikoncepce (např. IUD, pilulky nebo kondomu) během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po skončení období studijní léčby a musí mít negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před zápisem do studia; falešně pozitivní výsledky může zkoušející po zařazení vyloučit. Muži by měli souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky schválené antikoncepce během studijního léčebného období a po dobu 6 měsíců po skončení studijního léčebného období.

  10. být ochoten a schopen dodržovat soudní a následná procesní opatření.

Kritéria vyloučení:

1. svalově invazivní rakovina močového měchýře (T2 a vyšší) a/nebo s regionálními lymfatickými uzlinami a vzdálenými metastázami
2. Kombinovaná extravezikální (tj. uretrální, ureterální nebo ledvinová pánvička) uroepiteliální karcinom.
3. Podstoupil jakoukoli jinou protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie atd., během 4 týdnů před podáním studie, s výjimkou 1 dávky infuzní chemoterapie dokončené bezprostředně po TURBT.
4. Neuzdravili se z nežádoucí příhody způsobené dříve aplikovaným antineoplastickým činidlem CECAT 5.0 stupně 0-1 během 2 týdnů před zahájením dávkování ve studii.
5. Ti, kteří podstoupili velkou operaci během 4 týdnů před zahájením studie dávkování nebo kteří mají během studie podstoupit velkou operaci.

6. Virologické testy séra (na základě normálních hodnot studijního centra).

   • Pozitivní výsledek testu HBsAg nebo HBcAb s pozitivním počtem kopií HBVDNA.
   • Pozitivní výsledek testu HCVAb spolu s pozitivním výsledkem testu HCVRNA.
   • Pozitivní výsledek testu HIVAb.
7. živá vakcína podaná během 4 týdnů před zahájením studie dávkování nebo plánovaná pro podání jakékoli vakcíny (kromě nové koronavirové vakcíny) během období studie.
8. srdeční selhání klasifikované jako stupeň 3 nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA) Ameriky.
9. přítomnost závažné arteriální/venózní trombotické příhody nebo kardiovaskulární příhody, jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie, mozkový infarkt, mozkové krvácení nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před podáním studie, s výjimkou lakunárního mozkového infarktu, který je asymptomatický a není vyžadují klinickou intervenci
10. přítomnost aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je aktivní tuberkulóza
11. přítomnost aktivního, nestabilně kontrolovaného systémového onemocnění nebo závažné komorbidity podle posouzení zkoušejícího, včetně diabetes mellitus, hypertenze, cirhózy, intersticiální pneumonie, obstrukční plicní nemoci, komplikací, které by mohly způsobit, že subjekt podstoupí intravezikální terapii a/nebo celkovou anestezii
12. mít jakékoli jiné onemocnění, metabolickou abnormalitu, abnormalitu fyzikálního vyšetření nebo abnormalitu laboratorního testu, která podle úsudku zkoušejícího dává důvod k podezření, že pacient trpí onemocněním nebo stavem, který je nevhodný pro použití studovaného léku nebo který ovlivní interpretaci výsledků studie, nebo která vystavuje pacienta vysokému riziku
13. přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu (např. použití imunomodulačních léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) před zahájením podávání ve studii, což umožňuje přidruženou substituční terapii (např. fyziologické kortikosteroidy)

14. jiné malignity během 5 let před zahájením podávání ve studii, s následujícími výjimkami.

    • Malignity, u kterých lze očekávat, že vymizí léčbou (včetně, ale bez omezení na ně, adekvátně léčeného karcinomu štítné žlázy, karcinomu děložního čípku in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo radikálně chirurgicky léčeného duktálního karcinomu in situ prsu).

    • Pacienti s rakovinou prostaty s předchozí specifickou léčbou (operace nebo radiační terapie).

      1. T2N0M0 nebo dřívější stupeň.
      2. Gleasonovo skóre ≤ 7 a prostatický specifický antigen (PSA) nedetekovatelný po dobu alespoň 1 roku po antiandrogenní terapii.
      3. Pacienti s životaschopnou specifickou terapií nebo na aktivním sledování bez specifické terapie, se stabilním onemocněním 1 rok před vstupem do studie.
15. předchozí anamnéza alogenní HSCT nebo transplantace orgánů
16. známá přecitlivělost na rekombinantní humanizovanou anti-HER2 monoklonální protilátku a spojovací činidlo MMAE a jeho složky nebo přecitlivělost na gemcitabin a kteroukoli pomocnou látku
17. ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
18. odhadl nedostatečnou komplianci pacienta pro účast v této klinické studii.