RC48-ADC в комбинации с гемцитабином у пациентов с НМИРМЖ высокого риска

Критерии включения:

1. Добровольное согласие на участие в исследовании и подписание формы информированного согласия.

2. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет. 3. Болезнь удовлетворяет.

• Диагноз в соответствии с Китайскими рекомендациями по лечению рака мочевого пузыря (2022 г.) немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска (NMIBC) и соответствие любому из следующих ± карцинома in situ (CIS): 1. опухоль стадии T1 любой степени ; 2. опухоль высокой степени злокачественности; 3. множественные и/или рецидивирующие опухоли, при этом рецидивирующие опухоли исключают солитарные опухоли низкой степени злокачественности.
• Гистопатологическое удовлетворение уроэпителиальной карциномы с преобладанием гистопатологии, подтверждающее отсутствие мышечной инфильтрации.
• Завершение ТУР и резекция всех видимых поражений в течение 3 недель до введения исследуемой дозы.

• Клиническая стадия (cTa/T1±CIS, N0, M0) и отсутствие отдаленных метастазов по данным визуализации (которая должна включать как минимум CTU) в течение 3 месяцев до включения в исследование.

  4. 4. Предшествующее лечение БЦЖ.

  1. Когорта 1 – пациенты с НМИРМЖ высокого риска, не получавшие предшествующую терапию БЦЖ: пациенты с НМИРМЖ высокого риска, не получавшие предшествующую терапию БЦЖ в связи с субъективными и объективными состояниями, включая одно из следующих: 1. отказ пациента от терапии БЦЖ; 2. наличие противопоказаний к БЦЖ-терапии; 3. Недоступность БЦЖ.
  2. Когорта 2 включала пациентов с НМИРМЖ высокого риска с отсутствием ответа на БЦЖ, и отсутствие ответа на БЦЖ соответствовало любому из следующего: 1. наличие персистирующего/рецидивирующего НМИРМЖ высокого риска в течение 12 месяцев (±1 месяц) после завершения адекватной терапии БЦЖ; 2. Т1 заболевание высокой степени тяжести при первой оценке после индукционной фазы терапии БЦЖ. Примечание. Адекватная терапия БЦЖ определяется как выполнение не менее 5 инстилляций БЦЖ в мочевой пузырь в течение 2 месяцев и не менее 2 инстилляций БЦЖ в мочевой пузырь в течение любых 6 недель подряд в течение следующих 10 месяцев, т. е. не менее «5+2» инстилляций БЦЖ в мочевой пузырь. в течение приблизительно 12-месячного периода.

  5. Субъекты, которые были оценены урологом как непригодные для радикальной хирургии рака мочевого пузыря или которые отказались от радикальной хирургии рака мочевого пузыря.

  6. Субъекты, у которых опухолевая ткань, полученная с помощью ТУР в течение 3 недель, соответствует экспрессии 1+, 2+ или 3+ HER2 по данным иммуногистохимии (ИГХ) в исследовательском центре.

  7. Оценка физического состояния по шкале ECOG 0–2. 8. Адекватная функция сердца, костного мозга, печени и почек, которая должна соответствовать следующим критериям в течение 7 дней до начала исследования (нормальные значения основаны на данных центра клинических испытаний).

• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%.
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л.
• Тромбоциты ≥ 100×109/л.
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5×ВГН.

• креатинин крови ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по методу формулы Кокрофта-Голта.

  9. Субъекты женского пола должны быть стерилизованы хирургическим путем, в постменопаузе или согласиться на использование по крайней мере одного одобренного с медицинской точки зрения противозачаточного средства (например, ВМС, таблетки или презерватив) во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания периода исследуемого лечения, и должен иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до включения в исследование; ложноположительные результаты могут быть исключены исследователем после регистрации. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование по крайней мере одного одобренного с медицинской точки зрения противозачаточного средства в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания периода исследуемого лечения.

  10. быть готовым и способным соблюдать судебные и последующие процессуальные меры.

Критерий исключения:

1. мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (Т2 и выше) и/или с регионарными лимфатическими узлами и отдаленными метастазами
2. Комбинированный экстравезикальный (т.е. уретры, мочеточника или почечной лоханки) уроэпителиальная карцинома.
3. Получал любую другую противоопухолевую терапию, такую ​​как химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия и т. д., в течение 4 недель до начала исследования, за исключением 1 дозы инфузионной химиотерапии, завершенной сразу после ТУР.
4. Не оправились от нежелательного явления, вызванного ранее примененным противоопухолевым средством по шкале CECAT 5.0 степени 0-1, в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
5. Те, кто перенес серьезную хирургическую операцию в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата или которым запланирована серьезная хирургическая операция во время исследования.

6. Сывороточные вирусологические тесты (на основе нормальных значений исследовательского центра).

   • Положительный результат теста HBsAg или HBcAb с положительным числом копий HBVDNA.
   • Положительный результат теста на HCVAb вместе с положительным результатом теста на HCVRNA.
   • Положительный результат теста на ВИЧAb.
7. живая вакцина, полученная в течение 4 недель до начала дозирования исследования или запланированная для получения любой вакцины (кроме вакцины против нового коронавируса) в течение периода исследования.
8. сердечная недостаточность, классифицированная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) Америки как степень 3 или выше.
9. наличие серьезного артериального/венозного тромбоза или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследования, за исключением лакунарного церебрального инфаркта, который протекает бессимптомно и не требуют клинического вмешательства
10. наличие активной инфекции, требующей системного лечения, например, активного туберкулеза
11. наличие активного, нестабильно контролируемого системного заболевания или серьезных сопутствующих заболеваний, по оценке исследователя, включая сахарный диабет, гипертензию, цирроз печени, интерстициальную пневмонию, обструктивное заболевание легких, осложнения, которые могут привести к внутрипузырной терапии и/или общей анестезии
12. наличие любого другого заболевания, метаболической аномалии, аномалии физического осмотра или аномалии лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя, дают основания подозревать, что у пациента есть заболевание или состояние, которое не подходит для использования исследуемого препарата или которое повлияет интерпретация результатов исследования или подвергающая пациента высокому риску
13. наличие активного аутоиммунного заболевания, требующего системной терапии (например, использование иммуномодулирующих препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) до начала приема исследуемого препарата, что позволяет проводить сопутствующую заместительную терапию (например, тироксин при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности или заместительную терапию с физиологические кортикостероиды)

14. другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до начала исследования дозирования, за следующими исключениями.

    • Злокачественные новообразования, которые, как ожидается, исчезнут при лечении (включая, помимо прочего, адекватно пролеченный рак щитовидной железы, карциному шейки матки in situ, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или радикальную хирургически леченную протоковую карциному in situ молочной железы).

    • Пациенты с раком предстательной железы с предшествующим специфическим лечением (операция или лучевая терапия).

      1. T2N0M0 или более ранняя стадия.
      2. Оценка по шкале Глисона ≤ 7 и неопределяемый простатспецифический антиген (ПСА) в течение как минимум 1 года после антиандрогенной терапии.
      3. Пациенты с жизнеспособной специфической терапией или находящиеся под активным наблюдением без специфической терапии, со стабильным заболеванием за 1 год до включения в исследование.
15. предшествующая история аллогенной ТГСК или трансплантации органов
16. известная повышенная чувствительность к рекомбинантному гуманизированному моноклональному антителу против HER2 и связывающему агенту MMAE и его компонентам или повышенная чувствительность к гемцитабину и любым вспомогательным веществам
17. женщины, которые беременны или кормят грудью.
18. оценили недостаточную приверженность пациента для участия в этом клиническом исследовании.