RC48-ADC en combinación con gemcitabina en sujetos CVNMI de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento voluntario para participar en el estudio y firmar un formulario de consentimiento informado.

2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años. 3. La enfermedad satisface.

• Diagnóstico de acuerdo con las Directrices chinas para el tratamiento del cáncer de vejiga (2022) cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo (NMIBC) y cumplimiento de cualquiera de los siguientes ± carcinoma in situ (CIS): 1. tumor en estadio T1 de cualquier grado ; 2. tumor de alto grado; 3. tumores múltiples y/o recurrentes, excluyendo los tumores recurrentes los tumores solitarios de bajo grado.
• Satisfacción histopatológica de carcinoma uroepitelial predominante por histopatología, confirmando la ausencia de infiltración muscular.
• Realización de TURBT y resección de todas las lesiones visibles dentro de las 3 semanas anteriores a la dosificación del estudio.

• Estadificación clínica (cTa/T1±CIS, N0, M0) y ausencia de metástasis a distancia según lo evaluado por imágenes (que debe incluir al menos CTU) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.

  4. 4. Tratamiento previo con BCG.

  1. La cohorte 1 son pacientes con CVNMI de alto riesgo que no han recibido tratamiento previo con BCG: pacientes con CVNMI de alto riesgo que no han recibido tratamiento previo con BCG debido a condiciones subjetivas y objetivas, incluida una de las siguientes 1. negativa del paciente a recibir tratamiento con BCG; 2. presencia de contraindicaciones para la terapia con BCG; 3. Inaccesibilidad de BCG.
  2. La cohorte 2 eran pacientes con CVNMI de alto riesgo sin respuesta a BCG, y la falta de respuesta a BCG cumplía con alguno de los siguientes: 1. presencia de CVNMI de alto riesgo persistente/recurrente en los 12 meses (±1 mes) posteriores a la finalización del tratamiento adecuado con BCG; 2. Enfermedad T1 de alto grado en la primera evaluación después de la terapia con BCG en la fase de inducción. Nota: El tratamiento adecuado con BCG se define como al menos 5 instilaciones de BCG en la vejiga completadas en 2 meses y al menos 2 instilaciones de BCG en la vejiga completadas en 6 semanas consecutivas durante los próximos 10 meses, es decir, al menos "5+2" instilaciones de BCG en la vejiga completadas durante un período de aproximadamente 12 meses.

  5. Sujetos que hayan sido evaluados por un urólogo como no aptos para la cirugía radical de cáncer de vejiga o que hayan rechazado la cirugía radical de cáncer de vejiga.

  6. Sujetos cuyo tejido tumoral obtenido por TURBT dentro de las 3 semanas cumpla con una expresión de HER2 de 1+, 2+ o 3+ por inmunohistoquímica (IHC) en el centro de estudio.

  7. Puntuación del estado físico ECOG de 0-2. 8. Función cardíaca, de médula ósea, hepática y renal adecuada, que debe cumplir con los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores a la dosificación del estudio (los valores normales se basan en el centro del ensayo clínico).

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L.
• Plaquetas ≥ 100×109/L.
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• ALT y AST ≤ 2,5×ULN.

• creatinina en sangre ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min calculado según el método de la fórmula de Cockcroft-Gault.

  9. Las mujeres deben esterilizarse quirúrgicamente, ser posmenopáusicas o aceptar usar al menos un anticonceptivo aprobado médicamente (p. ej., DIU, píldora o condón) durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores al final del período de tratamiento del estudio, y debe tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio; el investigador puede excluir los resultados falsos positivos después de la inscripción. Los sujetos masculinos deben aceptar usar al menos un anticonceptivo médicamente aprobado durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores al final del período de tratamiento del estudio.

  10. estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las disposiciones procesales de juicio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. cáncer de vejiga con invasión muscular (T2 y superior) y/o con ganglios linfáticos regionales y metástasis a distancia
2. Combinado extra-vesical (es decir, uretral, ureteral o pelvis renal) carcinoma uroepitelial.
3. Recibió cualquier otra terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc., dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación del estudio, excluyendo 1 dosis de quimioterapia de infusión completada inmediatamente después de la TURBT.
4. No haberse recuperado de un evento adverso causado por un agente antineoplásico aplicado previamente a CECAT 5.0 grado 0-1 dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio.
5. Aquellos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio o que estén programados para someterse a una cirugía mayor durante el ensayo.

6. Pruebas virológicas séricas (basadas en los valores normales del centro de estudio).

   • Resultado positivo de la prueba HBsAg o HBcAb con un número de copias de HBVDNA positivo.
   • Resultado positivo de la prueba HCVAb junto con un resultado positivo de la prueba HCVRNA.
   • Resultado positivo de la prueba HIVAb.
7. vacuna viva recibida dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio o programada para recibir cualquier vacuna (excepto la vacuna contra el nuevo coronavirus) durante el período del estudio.
8. insuficiencia cardíaca clasificada como grado 3 o superior por la New York Heart Association (NYHA) de América.
9. la presencia de un evento trombótico arterial/venoso grave o un accidente cardiovascular, como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, hemorragia cerebral o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la dosificación del estudio, excepto por infarto cerebral lacunar que es asintomático y no requieren intervención clínica
10. la presencia de una infección activa que requiere tratamiento sistémico, como la tuberculosis activa
11. la presencia de enfermedad sistémica activa, inestablemente controlada o comorbilidad grave según lo juzgado por el investigador, incluyendo diabetes mellitus, hipertensión, cirrosis, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva, complicaciones que podrían hacer que el sujeto se someta a terapia intravesical y/o anestesia general
12. tener cualquier otra enfermedad, anormalidad metabólica, anormalidad en el examen físico o anormalidad en las pruebas de laboratorio que, a juicio del investigador, dé motivos para sospechar que el paciente tiene una enfermedad o afección que es inapropiada para el uso del fármaco del estudio o que afectará la interpretación de los resultados del estudio, o que coloca al paciente en alto riesgo
13. la presencia de una enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (p. ej., uso de fármacos inmunomoduladores, corticosteroides o inmunosupresores) antes del inicio de la dosificación del estudio, lo que permite una terapia de reemplazo asociada (p. ej., tiroxina para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, o terapia de reemplazo con corticoides fisiológicos)

14. otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al inicio de la dosificación del estudio, con las siguientes excepciones.

    • Neoplasias malignas que se puede esperar que se resuelvan con el tratamiento (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma ductal in situ de mama tratado con cirugía radical).

    • Pacientes con cáncer de próstata con tratamiento específico previo (cirugía o radioterapia).

      1. T2N0M0 o etapa anterior.
      2. Puntuación de Gleason ≤ 7 y antígeno prostático específico (PSA) indetectable durante al menos 1 año después de la terapia antiandrogénica.
      3. Pacientes con terapia específica viable o en vigilancia activa sin terapia específica, con enfermedad estable 1 año antes del ingreso al estudio.
15. antecedentes de HSCT alogénico o trasplante de órganos
16. hipersensibilidad conocida al anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado recombinante-fármaco del agente de acoplamiento MMAE y sus componentes o hipersensibilidad a la gemcitabina y a cualquier excipiente
17. mujeres que están embarazadas o amamantando.
18. estimó un cumplimiento insuficiente del paciente para participar en este estudio clínico.