RC48-ADC em Combinação com Gemcitabina em Sujeitos NMIBC de Alto Risco

Critério de inclusão:

1. Consentimento voluntário em participar do estudo e assinar um termo de consentimento informado.

2. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos. 3. A doença satisfaz.

• Diagnóstico de acordo com as Diretrizes Chinesas para o Tratamento do Câncer de Bexiga (2022) câncer de bexiga não invasivo muscular de alto risco (NMIBC) e atendendo a qualquer um dos seguintes ± carcinoma in situ (CIS): 1. tumor de estágio T1 de qualquer grau ; 2. tumor de alto grau; 3. tumores múltiplos e/ou recorrentes, com tumores recorrentes excluindo tumores solitários de baixo grau.
• Satisfação histopatológica de carcinoma uroepitelial predominante pela histopatologia, confirmando a ausência de infiltração muscular.
• Conclusão do TURBT e ressecção de todas as lesões visíveis dentro de 3 semanas antes da dosagem do estudo.

• Estadiamento clínico (cTa/T1±CIS, N0, M0) e ausência de metástases distantes conforme avaliado por imagem (que precisa incluir pelo menos CTU) dentro de 3 meses antes da inscrição.

  4. 4. Tratamento prévio com BCG.

  1. A Coorte 1 é composta por pacientes NMIBC de alto risco que não receberam terapia BCG anterior: pacientes NMIBC de alto risco que não receberam terapia BCG anterior devido a condições subjetivas e objetivas, incluindo uma das seguintes 1. recusa do paciente em receber terapia BCG; 2. presença de contra-indicações à terapia com BCG; 3. Inacessibilidade do BCG.
  2. A coorte 2 era de pacientes com NMIBC de alto risco sem resposta ao BCG e sem resposta ao BCG com qualquer um dos seguintes: 1. presença de NMIBC persistente/recorrente de alto risco dentro de 12 meses (±1 mês) após a conclusão da terapia adequada com BCG; 2. doença T1 de alto grau na primeira avaliação após a fase de indução da terapia com BCG. Nota: A terapia adequada de BCG é definida como pelo menos 5 instilações de BCG na bexiga concluídas em 2 meses e pelo menos 2 instilações de BCG na bexiga concluídas em 6 semanas consecutivas nos próximos 10 meses, ou seja, pelo menos "5+2" instilações de BCG na bexiga concluídas durante um período de aproximadamente 12 meses.

  5. Indivíduos que foram avaliados por um urologista como inadequados para cirurgia radical de câncer de bexiga ou que recusaram cirurgia radical de câncer de bexiga.

  6. Indivíduos cujo tecido tumoral obtido por TURBT dentro de 3 semanas atende a expressão 1+, 2+ ou 3+ HER2 por imuno-histoquímica (IHC) no centro de estudo.

  7. Pontuação do estado físico ECOG de 0-2. 8. Função cardíaca, medula óssea, hepática e renal adequadas, que devem atender aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes da dosagem do estudo (os valores normais são baseados no centro de ensaios clínicos).

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L.
• Plaquetas ≥ 100×109/L.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
• ALT e AST ≤ 2,5 × LSN.

• creatinina sanguínea ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min calculado de acordo com o método da fórmula de Cockcroft-Gault.

  9. Indivíduos do sexo feminino devem ser esterilizados cirurgicamente, estar na pós-menopausa ou concordar em usar pelo menos um contraceptivo medicamente aprovado (por exemplo, DIU, pílula ou preservativo) durante o tratamento do estudo e por 6 meses após o final do período de tratamento do estudo, e deve ter um teste de gravidez de sangue negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo; resultados falso-positivos podem ser excluídos pelo investigador após a inscrição. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar pelo menos um contraceptivo medicamente aprovado durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após o final do período de tratamento do estudo.

  10. estar disposto e apto a cumprir as providências processuais do julgamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. câncer de bexiga músculo-invasivo (T2 e acima) e/ou com linfonodos regionais e metástases distantes
2. Combinado extra-vesical (i.e. uretral, ureteral ou pélvis renal) carcinoma uroepitelial.
3. Recebeu qualquer outra terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, etc., dentro de 4 semanas antes da dosagem do estudo, excluindo 1 dose de quimioterapia por infusão concluída imediatamente após TURBT.
4. Não se recuperou de um evento adverso causado por um agente antineoplásico previamente aplicado ao CECAT 5.0 grau 0-1 dentro de 2 semanas antes do início da dosagem do estudo.
5. Aqueles que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da dosagem do estudo ou que estão programados para passar por cirurgia de grande porte durante o estudo.

6. Testes virológicos séricos (com base nos valores normais do centro de estudo).

   • Resultado do teste HBsAg ou HBcAb positivo com número de cópias HBVDNA positivo.
   • Resultado positivo do teste HCVAb juntamente com um resultado positivo do teste HCVRNA.
   • Resultado positivo do teste HIVAb.
7. vacina viva recebida dentro de 4 semanas antes do início da dosagem do estudo ou programada para receber qualquer vacina (exceto vacina contra o novo coronavírus) durante o período do estudo.
8. insuficiência cardíaca classificada como grau 3 ou superior pela New York Heart Association (NYHA) da América.
9. a presença de um evento trombótico arterial/venoso grave ou acidente cardiovascular, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, hemorragia cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da dosagem do estudo, exceto para infarto cerebral lacunar que é assintomático e não requerem intervenção clínica
10. a presença de uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico, como tuberculose ativa
11. a presença de doença sistêmica controlada de forma instável ou comorbidade grave, conforme julgado pelo investigador, incluindo diabetes mellitus, hipertensão, cirrose, pneumonia intersticial, doença pulmonar obstrutiva, complicações que possam levar o indivíduo a se submeter a terapia intravesical e/ou anestesia geral
12. ter qualquer outra doença, anormalidade metabólica, anormalidade no exame físico ou anormalidade nos testes laboratoriais que, no julgamento do investigador, dê motivos para suspeitar que o paciente tem uma doença ou condição inadequada para o uso do medicamento do estudo ou que afetará a interpretação dos resultados do estudo, ou que coloque o paciente em alto risco
13. a presença de uma doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, uso de medicamentos imunomoduladores, corticosteroides ou imunossupressores) antes do início da dosagem do estudo, permitindo terapia de reposição associada (por exemplo, tiroxina para insuficiência adrenal ou pituitária ou terapia de reposição com corticosteróides fisiológicos)

14. outras malignidades dentro de 5 anos antes do início da dosagem do estudo, com as seguintes exceções.

    • Malignidades que podem ser resolvidas com tratamento (incluindo, mas não limitado a, câncer de tireoide adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer de pele de células escamosas ou basais ou carcinoma ductal radical tratado cirurgicamente in situ da mama).

    • Pacientes com câncer de próstata com tratamento específico prévio (cirurgia ou radioterapia).

      1. T2N0M0 ou estágio anterior.
      2. Escore de Gleason ≤ 7 e antígeno específico da próstata (PSA) indetectável por pelo menos 1 ano após terapia antiandrogênica.
      3. Pacientes com terapia específica viável ou em vigilância ativa sem terapia específica, com doença estável 1 ano antes da entrada no estudo.
15. história prévia de TCTH alogênico ou transplante de órgão
16. hipersensibilidade conhecida ao anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-HER2-agente de acoplamento MMAE e seus componentes ou hipersensibilidade à gencitabina e quaisquer excipientes
17. mulheres que estão grávidas ou amamentando.
18. estimou adesão insuficiente do paciente para participar deste estudo clínico.