Injekce anti-CD70 CAR-T buněk u pacientů s CD70-pozitivními pokročilými urologickými novotvary

Kritéria pro zařazení:

• 1. Subjekt je ≥18 let (včetně hraniční hodnoty), pohlaví není omezeno. 2. Histopatologicky potvrzené nádory močového systému (včetně karcinomů ledvin a uroteliálních karcinomů). Renální karcinomy by měly selhat po cílené terapii a/nebo imunoterapii. Uroteliální karcinomy by měly selhat po chemoterapii a/nebo imunoterapii. Nebo subjekty nejsou schopny tolerovat nebo postrádají účinné terapie.

  3. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1. 4. CD70 by měl být pozitivní potvrzen imunohistochemií/imunocytochemií/průtokovou cytometrií (IHC/ICC/FCM) ve vzorcích nádorové tkáně.

  5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. 6. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce. 7. Adekvátní funkce definovaná jako: Hematologické funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (Pacienti by neměli dostávat podporu G-CSF do 7 dnů před laboratorním vyšetřením); Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5 × 109/l; Hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/l (Pacientům by neměly být podávány červené krvinky 7 dní před laboratorním vyšetřením); Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 109/l (Pacienti by neměli dostávat transfuzní podporu během 7 dnů před laboratorním vyšetřením).

Jaterní funkce: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × horní hranice normy (ULN); AST a ALT u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN; Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL pacientů s jaterními metastázami musí být ≤ 3,0 × ULN; TBIL pacientů s Gilbertovým syndromem ≤ 3,0 × ULN a přímý bilirubin (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou pacientů, kteří dostávají terapeutická antikoagulancia).

Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN; nebo Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/(min·1,73 m2)(Vypočteno pomocí CKD⁃EPI).

Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %; Plicní funkce: Saturace kyslíkem (SpO2) > 92 %. 8. Účastnice ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test a výsledky musí být negativní. Ženy ve fertilním věku nebo mužští účastníci, jejichž sexuální partnerka má potenciál otěhotnět, musí být ochotni používat účinné metody antikoncepce od období screeningu až po dobu alespoň 1 roku po infuzi.

9. Účastníci musí být schopni porozumět protokolu a být ochotni zapsat se do studie, podepsat informovaný souhlas a být schopni dodržovat studijní a následné postupy.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti podstoupili systémovou terapii cytotoxickými chemikáliemi, monoklonálními protilátkami nebo imunoterapii během 4 týdnů nebo 5 poločasů (což je kratší) před podepsáním informovaného souhlasu; Pacienti dostávali systémové glukokortikoidy (prednison v dávce ≥10 mg denně nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 2 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu; Pacienti podstoupili systémovou protinádorovou léčbu biologickou látkou nebo jiným schváleným cíleným malomolekulárním inhibitorem během 1 týdne nebo pěti poločasů (což je kratší) před podepsáním informovaného souhlasu; Pacienti obdrželi čínskou bylinnou medicínu nebo čínskou patentovou medicínu s protinádorovou indikací do 1 týdne před podepsáním informovaného souhlasu.

  2. Těhotné nebo kojící ženy. 3. Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg). Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) a kvantifikace HBV DNA v periferní krvi je vyšší než spodní hranice detekce. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a kvantifikace HCV DNA v periferní krvi je vyšší než spodní hranice detekce. Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s pozitivními protilátkami proti syfilis a titrem testu tolulizovaného červeného nezahřívaného séra (TRUST) ≥ 1:4.

  4. Toxicita způsobená předchozí terapií (chirurgie, chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie atd.) se podle CTCAE nezlepšila na stupeň 1, s výjimkou vypadávání vlasů a poruch periferních senzorických nervů.

  5. Podstoupili jakoukoli alogenní transplantaci tkání/orgánů (včetně transplantace kostní dřeně, transplantace kmenových buněk, transplantace jater, transplantace ledvin), kromě transplantace, která nevyžaduje imunosupresivní léčbu (jako je: transplantace rohovky, transplantace vlasů). 6. Pacienti dostávali anti-CD70 CAR-T buněčnou terapii. 7. Pacienti, kteří mají v anamnéze velký chirurgický zákrok a nezhojené těžké trauma během 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu; nebo plánují velkou operaci do 12 týdnů od buněčné terapie.

  8. Přítomnost známých metastáz centrálního nervového systému, ale budou povoleni následující pacienti: a) asymptomatické metastázy v mozku; b) Klinicky stabilní (žádná radiografická progrese během 4 týdnů před aferézou a návrat jakýchkoli neurologických symptomů na výchozí hodnoty) a bez potřeby kortikosteroidů nebo jiné léčby mozkových metastáz po dobu ≥ 4 týdnů.

  9. Pacienti s klinicky významným systémovým onemocněním (jako je: závažná aktivní infekce nebo závažná dysfunkce srdce, plic, jater, nervového systému nebo jiných orgánových funkcí), která by vyšetřovatel vyhodnotila, by narušila schopnost pacientů tolerovat léčbu použitou v této studii nebo výrazně zvýšit riziko komplikací.

  • Nekontrolovaná těžká aktivní infekce (sepse, bakteriémie, virémie atd.);
  • Městnavé srdeční selhání s funkční třídou New York Heart Association (NYHA) > 1;
  • Klinicky významná těžká aortální stenóza a symptomatická mitrální stenóza;
  • Elektrokardiogram QTc > 450 ms nebo QTc > 480 ms u pacientů s blokádou raménka;
  • nekontrolovaná klinicky významná arytmie během 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu;
  • Akutní koronární syndrom (jako je: nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu) během 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu;
  • Léky nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥ 100 mmHg) nebo plicní hypertenze;
  • Cévní mozková příhoda se vyskytla během 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), mozkového infarktu, mozkového krvácení, subarachnoidálního krvácení;

  • Anamnéza aktivního, chronického nebo rekurentního (během 1 roku před podepsáním informovaného souhlasu) závažného autoimunitního onemocnění nebo imunitně zprostředkovaného onemocnění vyžadujícího steroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu, včetně, ale bez omezení na, systémového lupus erythematodes, psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivého střeva onemocnění, Hashimotova tyreoiditida, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza. Výjimky: hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií, kožní onemocnění (jako: vitiligo, lupénka), která nevyžadují systémovou léčbu, celiakie, která byla pod kontrolou; 10. Jakákoli forma primární nebo sekundární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience (SCID); 11. Historie těžké systémové hypersenzitivní reakce na léky/složky [fludarabin, cyklofosfamid, dimethylsulfoxid (DMSO), nízkomolekulární dextran, lidský sérový albumin (HSA) atd.] použité v této studii.

    12. Pacienti dostali atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu.

    13. Pacienti absolvovali další klinické studie do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu.

    14. Anamnéza jiného zhoubného nádoru během předchozích pěti let, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu.

    15. Anamnéza neuropsychiatrických onemocnění diagnostikovaných podle kritérií MKN-11 nebo hodnocených zkoušejícím, včetně, aniž by byl výčet omezující, epilepsie, schizofrenie, demence, drogové a alkoholové závislosti.

    16. Z jakýchkoli jiných důvodů se pacienti domnívají, že nejsou vhodní pro účast v této studii výzkumnými pracovníky.