Инъекция анти-CD70 CAR-T-клеток пациентам с CD70-позитивными распространенными урологическими новообразованиями

Критерии включения:

• 1. Возраст субъекта ≥18 лет (включая пороговое значение), пол не ограничен. 2. Гистопатологически подтвержденные опухоли мочевыделительной системы (включая рак почки и уротелиальный рак). Рак почки должен быть неэффективен после таргетной терапии и/или иммунотерапии. Уротелиальный рак должен быть неэффективен после химиотерапии и/или иммунотерапии. Или субъекты не могут терпеть или не имеют эффективных методов лечения.

  3. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1. 4. CD70 должен быть положительным, подтвержденным иммуногистохимией/иммуноцитохимией/проточной цитометрией (IHC/ICC/FCM) в образцах опухолевой ткани.

  5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. 6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев. 7. Адекватная функция определяется как: Гематологические функции: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л (пациенты не должны получать поддержку Г-КСФ в течение 7 дней до лабораторного исследования); Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,5 × 109/л; Гемоглобин (HGB) ≥ 80 г/л (больным не следует переливать эритроциты в течение 7 дней до лабораторного исследования); Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л (Пациенты не должны получать поддержку переливания в течение 7 дней до лабораторного исследования).

Функции печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × верхний предел нормы (ВГН); АСТ и АЛТ у пациентов с метастазами в печень ≤ 5 × ВГН; Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН; TBIL у пациентов с метастазами в печень должен быть ≤ 3,0 × ULN; TBIL у пациентов с синдромом Жильбера ≤ 3,0 × ULN и прямым билирубином (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

Функции коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты).

Функции почек: креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН; или Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/(мин·1,73 м2)(Рассчитано CKD⁃EPI).

Сердечные функции: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 50%; Функция легких: насыщение кислородом (SpO2) > 92%. 8. Участницы детородного возраста должны пройти тест на беременность, и результаты должны быть отрицательными. Участники женского пола с детородным потенциалом или участники мужского пола, сексуальный партнер которых имеет потенциал к деторождению, должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции с периода скрининга до как минимум 1 года после инфузии.

9. Участники должны быть в состоянии понять протокол и быть готовыми зарегистрироваться в исследовании, подписать информированное согласие и быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

• 1. Пациенты получали системную терапию цитостатиками, моноклональными антителами или иммунотерапию в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (что короче) до подписания информированного согласия; Пациенты получали системные глюкокортикоиды (преднизолон в дозе ≥10 мг в сутки или эквивалент) или другую иммуносупрессивную терапию в течение 2 недель до подписания информированного согласия; Пациенты получали системную противоопухолевую терапию биологическим агентом или другим одобренным таргетным низкомолекулярным ингибитором в течение 1 недели или пяти периодов полувыведения (что короче) до подписания информированного согласия; Пациенты получали китайское лекарственное средство на травах или китайское патентованное лекарство с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до подписания информированного согласия.

  2. Беременные или кормящие женщины. 3. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb) и количественный анализ ДНК ВГВ в периферической крови выше нижнего предела обнаружения. Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) и количественным определением ДНК ВГС в периферической крови выше нижнего предела обнаружения. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с положительными антителами к сифилису и титром толулированной красной ненагретой сыворотки (TRUST) ≥ 1:4.

  4. Токсичность, вызванная предшествующей терапией (хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия и т.д.), не восстановилась до 1 степени по СТСАЕ, за исключением выпадения волос и нарушений периферических чувствительных нервов.

  5. Получили любую аллогенную трансплантацию тканей/органов (включая трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, трансплантацию печени, трансплантацию почки), за исключением трансплантации, не требующей иммуносупрессивной терапии (например: трансплантация роговицы, трансплантация волос). 6. Пациенты получали анти-CD70 CAR-T-клеточную терапию. 7. Пациенты, у которых в анамнезе были серьезные операции и неизлечимая тяжелая травма в течение 4 недель до подписания информированного согласия; или планируют провести серьезную операцию в течение 12 недель клеточной терапии.

  8. Наличие известных метастазов в ЦНС, но допускаются следующие пациенты: а) бессимптомные метастазы в головной мозг; б) Клинически стабильный (отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение 4 недель до афереза ​​и возвращение любых неврологических симптомов к исходному уровню) и отсутствие необходимости в кортикостероидах или другом лечении метастазов в головной мозг в течение ≥ 4 недель.

  9. Пациенты с клинически значимым системным заболеванием (таким как: тяжелая активная инфекция или значительная дисфункция сердца, легких, печени, нервной системы или другого органа), которые оцениваются исследователем, могут ухудшить способность пациентов переносить лечение, используемое в этом исследовании. или значительно увеличить риск осложнений.

  • Неконтролируемая тяжелая активная инфекция (сепсис, бактериемия, виремия и др.);
  • Застойная сердечная недостаточность с функциональным классом Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 1;
  • Клинически значимый тяжелый аортальный стеноз и симптоматический митральный стеноз;
  • Электрокардиограмма QTc > 450 мс или QTc > 480 мс у пациентов с блокадой ножек пучка Гиса;
  • Неконтролируемая клинически значимая аритмия в течение 6 мес до подписания информированного согласия;
  • Острый коронарный синдром (такие как: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) в течение 6 мес до подписания информированного согласия;
  • Неконтролируемая лекарственными препаратами гипертензия (систолическое давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) или легочная гипертензия;
  • Нарушение мозгового кровообращения, произошедшее в течение 6 мес до подписания информированного согласия, в том числе транзиторная ишемическая атака (ТИА), инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние;

  • Наличие в анамнезе активного, хронического или рецидивирующего (в течение 1 года до подписания информированного согласия) тяжелого аутоиммунного заболевания или иммуноопосредованного заболевания, требующего стероидной или другой иммуносупрессивной терапии, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспаление кишечника болезнь, тиреоидит Хашимото, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз. Исключения: гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией, кожные заболевания (такие как: витилиго, псориаз), не требующие системного лечения, глютеновая болезнь, которую удалось контролировать; 10. Любая форма первичного или вторичного иммунодефицита, такая как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД); 11. Тяжелая системная реакция гиперчувствительности в анамнезе на препараты/ингредиенты [флударабин, циклофосфамид, диметилсульфоксид (ДМСО), низкомолекулярный декстран, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) и т. д.], использованные в этом исследовании.

    12. Пациенты получили аттенуированную вакцину в течение 4 недель до подписания информированного согласия.

    13. Пациенты участвовали в других клинических исследованиях в течение 4 недель до подписания информированного согласия.

    14. Наличие в анамнезе другой злокачественной опухоли в течение предшествующих пяти лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы.

    15. История нервно-психических заболеваний, диагностированных по критериям МКБ-11 или оцененных исследователем, включая, но не ограничиваясь эпилепсией, шизофренией, деменцией, наркоманией и алкоголизмом.

    16. Исследователи считают, что по каким-либо другим причинам пациенты не подходят для участия в этом исследовании.