Wstrzyknięcie komórek CAR-T anty-CD70 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami urologicznymi CD70-dodatnimi

Kryteria przyjęcia:

• 1. Badany ma ≥18 lat (włączając wartość odcięcia), płeć nie jest ograniczona. 2. Potwierdzone histopatologicznie nowotwory układu moczowego (w tym raki nerki i raki urotelialne). Raki nerki powinny zakończyć się niepowodzeniem po terapii celowanej i/lub immunoterapii. Raki urotelialne powinny zakończyć się niepowodzeniem po chemioterapii i/lub immunoterapii. Lub pacjenci nie są w stanie tolerować lub brakuje im skutecznych terapii.

  3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1. 4. Wynik CD70 powinien być potwierdzony metodą immunohistochemiczną/immunocytochemiczną/cytometrią przepływową (IHC/ICC/FCM) w próbkach tkanki guza.

  5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. 6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące. 7. Prawidłowa funkcja zdefiniowana jako: Funkcje hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (Pacjenci nie powinni otrzymywać wsparcia G-CSF w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym); bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5 × 109/l; Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (Pacjentom nie należy przetaczać krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym); Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/l (Pacjenci nie powinni otrzymywać wspomagania transfuzyjnego w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym).

Czynności wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × górna granica normy (GGN); AST i ALT pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 × GGN; Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; TBIL pacjentów z przerzutami do wątroby musi być ≤ 3,0 × ULN; TBIL pacjentów z zespołem Gilberta ≤ 3,0 × ULN i bilirubina bezpośrednia (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

Funkcje krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe).

Czynności nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN; lub Oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/(min·1,73 m2) (obliczone przez CKD⁃EPI).

Czynności serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%; Czynność płuc: wysycenie tlenem (SpO2) > 92%. 8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą przejść test ciążowy, którego wynik musi być negatywny. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partner seksualny może zajść w ciążę, muszą wyrażać wolę stosowania skutecznych metod antykoncepcji od okresu badania przesiewowego do co najmniej 1 roku po infuzji.

9. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć protokół i wyrazić chęć włączenia się do badania, podpisania świadomej zgody oraz być w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci otrzymali terapię ogólnoustrojową cytotoksycznymi chemikaliami, przeciwciałami monoklonalnymi lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (krócej) przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy (prednizon w dawce ≥10 mg na dobę lub równoważną) lub inną terapię immunosupresyjną w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową środkiem biologicznym lub innym zatwierdzonym ukierunkowanym inhibitorem drobnocząsteczkowym w ciągu 1 tygodnia lub pięciu okresów półtrwania (krócej) przed podpisaniem świadomej zgody; Pacjenci otrzymywali chiński lek ziołowy lub chiński lek patentowy ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 1 tygodnia przed podpisaniem świadomej zgody.

  2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 3. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb), a oznaczenie ilościowe DNA HBV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności. Pacjenci, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), a oznaczenie ilościowe DNA HCV we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw kile i miano testu z tolulizowaną czerwoną nieogrzewaną surowicą (TRUST) ≥ 1:4.

  4. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią (operacją, chemioterapią, radioterapią, terapią celowaną, immunoterapią itp.) nie powróciła do stopnia 1 według CTCAE, z wyjątkiem utraty włosów i zaburzeń nerwów czuciowych obwodowych.

  5. Otrzymali allogeniczny przeszczep tkanki/narządu (w tym przeszczep szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych, przeszczep wątroby, przeszczep nerki), z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają leczenia immunosupresyjnego (takich jak: przeszczep rogówki, przeszczep włosów). 6. Pacjenci otrzymali terapię komórkową CAR-T anty-CD70. 7. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację i nieleczony ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody; lub planujesz poważną operację w ciągu 12 tygodni od terapii komórkowej.

  8. Obecność znanych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, ale dopuszcza się pacjentów z: a) bezobjawowymi przerzutami do mózgu; b) Klinicznie stabilny (brak progresji radiologicznej w ciągu 4 tygodni przed aferezą i powrót jakichkolwiek objawów neurologicznych do wartości wyjściowych) i bez potrzeby stosowania kortykosteroidów lub innego leczenia przerzutów do mózgu przez ≥ 4 tygodnie.

  9. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą ogólnoustrojową (taką jak: ciężka aktywna infekcja lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby, układu nerwowego lub innych narządów), która oceniona przez badacza mogłaby zaburzyć zdolność pacjentów do tolerowania leczenia zastosowanego w tym badaniu lub znacząco zwiększać ryzyko powikłań.

  • Niekontrolowana ciężka aktywna infekcja (posocznica, bakteriemia, wiremia itp.);
  • Zastoinowa niewydolność serca z klasą czynnościową New York Heart Association (NYHA) > 1;
  • Klinicznie istotne ciężkie zwężenie zastawki aortalnej i objawowe zwężenie zastawki dwudzielnej;
  • elektrokardiogram QTc > 450 ms lub QTc > 480 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa;
  • Niekontrolowana klinicznie istotna arytmia w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;
  • ostry zespół wieńcowy (taki jak: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody;
  • Nadciśnienie niekontrolowane lekami (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg) lub nadciśnienie płucne;
  • incydent naczyniowo-mózgowy wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mózgu, krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy;

  • Czynna, przewlekła lub nawracająca (w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody) ciężka choroba autoimmunologiczna lub choroba o podłożu immunologicznym wymagająca stosowania sterydów lub innej terapii immunosupresyjnej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit choroba Hashimoto, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane. Wyjątki: niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować jedynie hormonalną terapią zastępczą, choroby skóry (takie jak: bielactwo, łuszczyca) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego, celiakia, która została opanowana; 10. Każda forma pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności, taka jak ciężki złożony niedobór odporności (SCID); 11. Historia ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości na leki/składniki [fludarabina, cyklofosfamid, sulfotlenek dimetylu (DMSO), niskocząsteczkowy dekstran, albumina surowicy ludzkiej (HSA) itp.] stosowane w tym badaniu.

    12. Pacjenci otrzymali atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.

    13. Pacjenci otrzymali inne badania kliniczne w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody.

    14. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi.

    15. Historia chorób neuropsychiatrycznych rozpoznanych według kryteriów ICD-11 lub ocenionych przez badacza, w tym między innymi padaczki, schizofrenii, otępienia, uzależnień od narkotyków i alkoholu.

    16. Z innych powodów badacze uważają, że pacjenci nie nadają się do udziału w tym badaniu.