Iniezione di cellule CAR-T anti-CD70 in pazienti con neoplasie urologiche avanzate CD70-positive

Criterio di inclusione:

• 1. Il soggetto ha ≥18 anni (incluso il valore soglia), il genere non è limitato. 2. Tumori del sistema urinario confermati istopatologicamente (inclusi tumori renali e tumori uroteliali). I tumori renali dovrebbero aver fallito dopo la terapia mirata e/o l'immunoterapia. I tumori uroteliali dovrebbero aver fallito dopo la chemioterapia e/o l'immunoterapia. Oppure soggetti incapaci di tollerare o privi di terapie efficaci.

  3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. 4. Il CD70 deve essere confermato positivo mediante immunoistochimica/immunocitochimica/citometria a flusso (IHC/ICC/FCM) nei campioni di tessuto tumorale.

  5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1. 6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi. 7. Funzione adeguata definita come: Funzioni ematologiche: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (I pazienti non devono ricevere supporto G-CSF entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio); Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 0,5 × 109/L; Emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (ai pazienti non devono essere trasfusi globuli rossi nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio); Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 109/L (i pazienti non devono ricevere supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio).

Funzioni epatiche: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN); AST e ALT di pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN; Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL di pazienti con metastasi epatiche deve ≤ 3,0 × ULN; TBIL di pazienti con sindrome di Gilbert ≤ 3,0 × ULN e bilirubina diretta (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

Funzioni della coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici).

Funzioni renali: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN; o Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 ml/(min·1,73 m2)(Calcolato da CKD⁃EPI).

Funzioni cardiache: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%; Funzione polmonare: Saturazione di ossigeno (SpO2) > 92%. 8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza e i risultati devono essere negativi. Le partecipanti di sesso femminile potenzialmente fertili o i partecipanti di sesso maschile il cui partner sessuale è potenzialmente fertile devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal periodo di screening ad almeno 1 anno dopo l'infusione.

9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere il protocollo ed essere disposti a iscriversi allo studio, firmare il consenso informato ed essere in grado di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

• 1. I pazienti hanno ricevuto una terapia sistemica con sostanze chimiche citotossiche, anticorpi monoclonali o immunoterapia entro 4 settimane o 5 emivite (che è più breve) prima della firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone a una dose di ≥10 mg al giorno o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva nelle 2 settimane precedenti la firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica con un agente biologico o un altro inibitore mirato a piccole molecole approvato entro 1 settimana o cinque emivite (che è più breve) prima della firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto fitoterapia cinese o medicina brevettata cinese con indicazione antitumorale entro 1 settimana prima della firma del consenso informato.

  2. Donne in gravidanza o in allattamento. 3. Pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo. Pazienti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e la quantificazione del DNA dell'HBV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento. Pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e la quantificazione del DNA dell'HCV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevazione. Pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Pazienti con anticorpi anti-sifilide positivi e titolo del test del siero non riscaldato rosso tolulizzato (TRUST) ≥ 1:4.

  4. Le tossicità causate dalla terapia precedente (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) non sono tornate al grado 1 secondo CTCAE, ad eccezione della caduta dei capelli e dei disturbi del nervo sensoriale periferico.

  5. Avere ricevuto qualsiasi trapianto allogenico di tessuto/organo (inclusi trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali, trapianto di fegato, trapianto di rene), ad eccezione del trapianto che non richiede terapia immunosoppressiva (come: trapianto di cornea, trapianto di capelli). 6. I pazienti hanno ricevuto una terapia cellulare CAR-T anti-CD70. 7. Pazienti che hanno una storia di chirurgia maggiore e trauma grave non recuperato entro 4 settimane prima della firma del consenso informato; o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico importante entro 12 settimane dalla terapia cellulare.

  8. Presenza di metastasi note del sistema nervoso centrale, ma saranno ammessi i seguenti pazienti: a) Metastasi cerebrali asintomatiche; b) Clinicamente stabile (nessuna progressione radiografica entro 4 settimane prima dell'aferesi e ritorno di qualsiasi sintomo neurologico al basale) e senza necessità di corticosteroidi o altri trattamenti per le metastasi cerebrali per ≥ 4 settimane.

  9. Pazienti con malattia sistemica clinicamente significativa (come: grave infezione attiva o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica, del sistema nervoso o di altri organi) che valutata dallo sperimentatore comprometterebbe la capacità dei pazienti di tollerare i trattamenti utilizzati in questo studio o aumentare significativamente il rischio di complicanze.

  • Infezione attiva grave incontrollata (sepsi, batteriemia, viremia, ecc.);
  • Insufficienza cardiaca congestizia con classe funzionale New York Heart Association (NYHA) > 1;
  • Stenosi aortica grave clinicamente significativa e stenosi mitralica sintomatica;
  • Elettrocardiogramma QTc > 450 msec o QTc > 480 msec in pazienti con blocco di branca;
  • Aritmia non controllata clinicamente significativa entro 6 mesi prima della firma del consenso informato;
  • Sindrome coronarica acuta (come: angina instabile, infarto del miocardio) entro 6 mesi prima della firma del consenso informato;
  • Ipertensione non controllata da farmaci (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg) o ipertensione polmonare;
  • Accidente cerebrovascolare verificatosi entro 6 mesi prima della firma del consenso informato, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), infarto cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea;

  • Una storia di grave malattia autoimmune attiva, cronica o ricorrente (entro 1 anno prima della firma del consenso informato) o malattia immuno-mediata che richiede steroidi o altra terapia immunosoppressiva, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, infiammazione intestinale malattia, tiroidite di Hashimoto, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla. Eccezioni: ipotiroidismo che può essere controllato solo con terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle (come: vitiligine, psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico, malattia celiaca che è stata controllata; 10. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria o secondaria, come l'immunodeficienza combinata grave (SCID); 11. Storia di grave reazione di ipersensibilità sistemica ai farmaci/ingredienti [fludarabina, ciclofosfamide, dimetilsolfossido (DMSO), destrano a basso peso molecolare, albumina sierica umana (HSA), ecc.] utilizzati in questo studio.

    12. I pazienti hanno ricevuto il vaccino attenuato entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.

    13. I pazienti hanno ricevuto altri studi clinici entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.

    14. Storia di un altro tumore maligno nei cinque anni precedenti, ad eccezione di cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della vescica, dello stomaco, del colon, della cervice/displasia, del melanoma o della mammella.

    15. Storia di malattie neuropsichiatriche diagnosticate dai criteri ICD-11 o valutate dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a epilessia, schizofrenia, demenza, dipendenze da droghe e alcol.

    16. Per qualsiasi altro motivo, i pazienti non sono ritenuti idonei alla partecipazione a questo studio da parte degli investigatori.