Bezpečnostní studie CC312 u dospělých pacientů s recidivujícími/refrakterními CD19 pozitivními hematologickými malignitami B-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. CD19 pozitivní B-buněčné malignity potvrzené jako jedna z následujících: agresivní nebo indolentní B-buněčná NHL, philadelphia chromozom-pozitivní nebo -negativní B-buněčná ALL nebo B-buněčná CLL; pacient musí před zařazením splňovat definici recidivy/refrakternosti.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0-2, očekávaná délka života >3 měsíce；

3. Klinické laboratorní hodnoty uvedené níže během období screeningu.

   • Celkový bilirubin <1,5 ULN, může být zvýšen až na 3 x ULN, pokud lze toto zvýšení důvodně připsat přítomnosti metastatického onemocnění jater nebo u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem;
   • ALT nebo AST < 3 ULN, mohou být zvýšeny až na 5x ULN, pokud lze toto zvýšení důvodně připsat přítomnosti metastatického onemocnění jater;
   • Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);
   • Hemoglobin ≥ 7 g/dl;
   • Počet neutrofilů > 1 000/mm3 u B-buněčného NHL pacienta;
   • Počet krevních destiček > 75 000/mm3 u pacienta s NHL B-buněk;
   • Pacienti s B-ALL musí mít počet periferních blastů ≤ 30 000/mm3 před první dávkou CC312.
   • Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) ≤ 1,5 ULN.
4. Pacientky ve fertilním věku nebo pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku musí používat jednu nebo více antikoncepčních metod ze screeningu a pokračovat v léčbě během studie až do 3 měsíců po poslední dávce;
5. Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Systémová protinádorová léčba během 5 poločasů léčiva nebo účast na klinických studiích 4 týdny před zahájením CC312;
2. Léčba radioterapií do 2 týdnů před vstupem do studie;
3. Léčba CAR-T během 3 měsíců před vstupem do studie;
4. Aktivní závažná infekce vyžadující antibiotika do 14 dnů před vstupem do studie;
5. Pacienti s předchozí léčbou anti-CD19 řízenou terapií jsou způsobilí pouze tehdy, pokud bylo prokázáno, že jejich nádorové buňky exprimují CD19 po dokončení CD19 řízené terapie;
6. Pacienti s mozkovými metastázami nebo jinými významnými neurologickými stavy, s výjimkou mozkových metastáz, které jsou asymptomatické a radiologicky stabilní bez potřeby steroidů po dobu 2 týdnů před první dávkou CC312;

7. Léčba kortikosteroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo imunosupresivní medikace ≤ 7 dní před první dávkou CC312, s následujícími výjimkami:

   • Topické, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy;
   • Použití dexametazonu ke snížení počtu periferních blastů u ALL;
8. vakcinace živou virovou vakcínou během 4 týdnů před zařazením do studie;
9. Současné autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálním postižením CNS;
10. Je známo, že je alergický na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo pomocné látky ve formulaci léčiva CC312. Pacienti, u kterých se objevily reakce stupně 3, které trvaly < 24 hodin, mohou být vhodní po diskusi s vyšetřovatelem；
11. S výjimkou tolerovatelných příhod stanovených zkoušejícím, jakékoli toxické účinky předchozí terapie, které se nezměnily na stupeň 1 (CTCAE v5.0);
12. Přiznání nebo důkaz užívání nelegálních drog, zneužívání drog nebo alkoholu;
13. Cévní mozková příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu (MI), nestabilní angina pectoris nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), ke kterému došlo během < 6 měsíců od vstupu do studie; nekontrolovaná arytmie do < 3 měsíců od vstupu do studie. Pacienti s arytmií s kontrolovanou frekvencí mohou být způsobilí pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího.;
14. Velký chirurgický zákrok < 4 týdny nebo menší chirurgický zákrok < 2 týdny před screeningem; rána musí být zcela zhojena (malé chirurgické zákroky, jako je umístění katétru, nejsou vylučujícím kritériem);
15. Existence vrozeného syndromu dlouhého QT, QTcF > 450 ms (u mužů) nebo 470 ms (u žen), použití kardiostimulátoru, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, klinicky významná arytmie vyžadující intervenci, srdeční troponin I nebo T > 2,0 ULN, špatně kontrolovaný diabetes (HbA1c > 9 %), hypertenze (systolický tlak > 160 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg) nebo jiné zdravotní stavy, které určí zkoušející. Pacienti se stabilní fibrilací nebo flutterem síní jsou způsobilí pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího;
16. Jakákoli jiná závažná základní léčba (např. aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky poruch koagulace a srážlivosti, srdeční onemocnění), psychiatrické, psychologické, rodinné nebo geografické stavy, které podle úsudku zkoušejícího mohou narušovat plánované stanovení stádia léčba a sledování ovlivňují komplianci pacienta nebo vystavují pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou;
17. Souběžná malignita < 5 let před vstupem jiná než adekvátně léčený cervikální karcinom in situ, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, bazaliom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu nebo < T1 uroteliální karcinom. Vhodné jsou pacienti s rakovinou prostaty, která je pod aktivním dohledem.;
18. Těhotné nebo kojící ženy.;
19. Aktivní hepatitida B: HBsAg pozitivní a HBV-DNA>ULN; Aktivní hepatitida C； HCV-Ab pozitivní a HCV-RNA>ULN；
20. Známá infekce HIV;
21. pacient B-NHL, který dostal autologní transplantaci kmenových buněk 6 měsíců před screeningem studie nebo v minulosti dostal transplantaci orgánu nebo alogenní kmenové buňky/kostní dřeň;
22. pacienti s B-ALL, kteří podstoupili transplantační léčbu během 3 měsíců před zařazením do studie;
23. Subjekty, které podle úsudku zkoušejícího nejsou vhodné k účasti v tomto hodnocení.