Sicherheitsstudie von CC312 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierten/refraktären CD19-positiven hämatologischen B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien:

1. CD19-positive B-Zell-Malignome, bestätigt als eines der folgenden: aggressives oder indolentes B-Zell-NHL, Philadelphia-Chromosom-positives oder -negatives B-Zell-ALL oder B-Zell-CLL; Der Patient muss vor der Einschreibung die Definition von Rückfall/Refraktärität erfüllen.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0-2, Lebenserwartung >3 Monate;

3. Klinische Laborwerte wie unten angegeben während des Screening-Zeitraums.

   • Gesamtbilirubin < 1,5 ULN, kann bis zum 3-fachen ULN erhöht sein, wenn der Anstieg vernünftigerweise auf das Vorliegen einer metastasierenden Erkrankung in der Leber zurückgeführt werden kann oder bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom;
   • ALT oder AST <3ULN können bis zum 5-fachen des ULN erhöht sein, wenn die Erhöhung vernünftigerweise auf das Vorliegen einer metastasierenden Erkrankung in der Leber zurückzuführen ist;
   • Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel);
   • Hämoglobin ≥ 7 g/dl;
   • Neutrophilenzahl > 1.000/mm3 bei B-Zell-NHL-Patienten;
   • Thrombozytenzahl > 75.000/mm3 bei B-Zell-NHL-Patienten;
   • B-ALL-Patienten müssen vor der ersten CC312-Dosis eine periphere Blastenzahl von ≤ 30.000/mm3 aufweisen.
   • Prothrombin-Zeit-International-Normalisierungsverhältnis (PT-INR) ≤ 1,5ULN.
4. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen eine oder mehrere Verhütungsmethoden aus dem Screening anwenden und während der Studienbehandlung bis 3 Monate nach der letzten Dosis fortführen;
5. Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und geplante Besuche und Studienabläufe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Systemische Krebstherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder Teilnahme an klinischen Studien 4 Wochen vor Beginn von CC312;
2. Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn;
3. Behandlung mit CAR-T innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn;
4. Aktive schwere Infektion, die Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn erfordert;
5. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Anti-CD19-gerichteten Therapien sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn ihre Tumorzellen nach Abschluss der CD19-gerichteten Therapie nachweislich CD19 exprimieren;
6. Patienten mit Hirnmetastasen oder anderen erheblichen neurologischen Erkrankungen, mit Ausnahme von Hirnmetastasen, die asymptomatisch und radiologisch stabil sind und für die zwei Wochen vor der ersten CC312-Dosis keine Notwendigkeit für Steroide besteht;

7. Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder immunsuppressiven Medikamenten ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis von CC312, mit folgenden Ausnahmen:

   • Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Kortikosteroide;
   • Verwendung von Dexamethason zur Reduzierung der peripheren Blastenzahlen bei ALL;
8. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss;
9. Aktuelle Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit potenzieller ZNS-Beteiligung;
10. Bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe in der CC312-Arzneimittelformulierung. Patienten, bei denen Reaktionen vom Grad 3 auftraten, die < 24 Stunden andauerten, können nach Rücksprache mit dem Prüfer für die Behandlung in Frage kommen;
11. Mit Ausnahme der vom Prüfer festgelegten tolerierbaren Ereignisse sind alle toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie, die nicht auf Grad 1 abgeklungen sind (CTCAE v5.0);
12. Eingeständnis oder Nachweis von illegalem Drogenkonsum, Drogenmissbrauch oder Alkoholmissbrauch;
13. Zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorischer ischämischer Anfall (TIA), Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), die innerhalb von <6 Monaten nach Studieneintritt auftritt; unkontrollierte Arrhythmie innerhalb von < 3 Monaten nach Studieneintritt. Patienten mit frequenzkontrollierten Arrhythmien können nach Ermessen des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen.
14. Größere Operation < 4 Wochen oder kleinere Operation < 2 Wochen vor dem Screening; Die Wunde muss vollständig verheilt sein (kleinere chirurgische Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters sind keine Ausschlusskriterien);
15. Vorliegen eines angeborenen langen QT-Syndroms, QTcF > 450 ms (für Männer) oder 470 ms (für Frauen), Verwendung eines Herzschrittmachers, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, klinisch signifikante Arrhythmie, die eine Intervention erfordert, kardiales Troponin I oder T > 2,0 ULN, schlecht eingestellter Diabetes (HbA1c > 9 %), Bluthochdruck (systolischer Druck > 160 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg) oder andere vom Prüfer festgelegte Erkrankungen. Patienten mit stabilem Vorhofflimmern oder -flattern können nach Ermessen des Prüfers an der Studie teilnehmen;
16. Alle anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen (z. B. aktives Magengeschwür, unkontrollierte Anfälle, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Magen-Darm-Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome von Gerinnungs- und Gerinnungsstörungen, Herzerkrankungen), psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Umstände, die nach Einschätzung des Prüfarztes das geplante Staging beeinträchtigen können , Behandlung und Nachsorge, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen;
17. Gleichzeitige Malignität < 5 Jahre vor der Einreise, außer ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Karzinom in situ der Brust oder < T1 Urothelkarzinom. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Prostatakrebs, der unter aktiver Überwachung steht.;
18. Schwangere oder stillende Frauen.;
19. Aktive Hepatitis B: HBsAg-positiv und HBV-DNA > ULN; Aktive Hepatitis C: HCV-Ab positiv und HCV-RNA > ULN;
20. Bekannte HIV-Infektion;
21. B-NHL-Patient, der 6 Monate vor dem Studienscreening eine autologe Stammzelltransplantation erhalten hat oder in der Vergangenheit eine Organ- oder allogene Stammzell-/Knochenmarktransplantation erhalten hat;
22. B-ALL-Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine Transplantationsbehandlung erhalten haben;
23. Probanden, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an diesem Prozess geeignet sind.