Veiligheidsstudie van CC312 bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire CD19-positieve B-cel hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. CD19-positieve B-celmaligniteiten bevestigd als een van de volgende: agressieve of indolente B-cel NHL, Philadelphia-chromosoom-positieve of -negatieve B-cel ALL, of B-cel CLL; De patiënt moet vóór inschrijving voldoen aan de definitie van recidief/refractair.
2. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus 0-2, levensverwachting >3 maanden;

3. Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd tijdens de screeningperiode.

   • Totaal bilirubine <1,5 ULN, kan verhoogd zijn tot 3 x ULN als de verhoging redelijkerwijs kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte in de lever of bij patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom;
   • ALT of AST <3ULN, kan verhoogd zijn tot 5 x ULN als de verhoging redelijkerwijs kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van metastatische ziekte in de lever;
   • Berekende creatinineklaring > 50 ml/min (de Cockcroft-Gault-formule);
   • Hemoglobine ≥ 7 g/dl;
   • Aantal neutrofielen > 1.000/mm3 voor B-cel-NHL-patiënt;
   • Aantal bloedplaatjes > 75.000/mm3 voor B-cel-NHL-patiënt;
   • B-ALL-patiënten moeten vóór de eerste dosis CC312 een perifeer blastenaantal ≤ 30.000/mm3 hebben.
   • Protrombinetijd-internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR) ≤ 1,5ULN.
4. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden of mannelijke patiënten met een partner die zwanger kan worden, moeten een of meer anticonceptiemethoden gebruiken vanaf de screening en deze tijdens de onderzoeksbehandeling voortzetten tot 3 maanden na de laatste dosis;
5. Vermogen tot begrip en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en geplande bezoeken en onderzoeksprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Systemische antikankertherapie binnen 5 halfwaardetijden van het middel of deelname aan klinische onderzoeken 4 weken vóór aanvang van CC312;
2. Behandeling met radiotherapie binnen 2 weken vóór deelname aan de studie;
3. Behandeling met CAR-T binnen 3 maanden vóór deelname aan de studie;
4. Actieve ernstige infectie waarvoor antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen vóór deelname aan het onderzoek;
5. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CD19-gerichte therapieën komen alleen in aanmerking als is aangetoond dat hun tumorcellen CD19 tot expressie brengen na voltooiing van de CD19-gerichte therapie;
6. Patiënten met hersenmetastasen of andere significante neurologische aandoeningen, behalve hersenmetastasen die asymptomatisch en radiologisch stabiel zijn zonder noodzaak van steroïden gedurende 2 weken vóór de eerste dosis CC312;

7. Behandeling met corticosteroïden (>10 mg prednison per dag of gelijkwaardig) of immunosuppressieve medicatie ≤ 7 dagen vóór de eerste dosis CC312, met de volgende uitzonderingen:

   • Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden;
   • Gebruik van dexamethason om het aantal perifere blasten bij ALL te verminderen;
8. Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek;
9. Huidige auto-immuunziekte of geschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijke betrokkenheid van het CZS;
10. Bekend als allergisch voor eiwitgeneesmiddelen of recombinante eiwitten of hulpstoffen in de CC312-geneesmiddelformulering. Patiënten die graad 3-reacties ondervonden die < 24 uur aanhielden, kunnen in aanmerking komen na overleg met de onderzoeker;
11. Met uitzondering van de door de onderzoeker vastgestelde aanvaardbare voorvallen: eventuele toxische effecten van de eerdere therapie die niet zijn verdwenen naar graad 1 (CTCAE v5.0);
12. Toelating of bewijs van illegaal drugsgebruik, drugsmisbruik of alcoholmisbruik;
13. Cerebrovasculair accident (CVA), transiënte ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (MI), instabiele angina, of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen optredend binnen <6 maanden na deelname aan het onderzoek; ongecontroleerde aritmie binnen < 3 maanden na deelname aan het onderzoek. Patiënten met frequentiegecontroleerde aritmieën kunnen, naar goeddunken van de onderzoeker, in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.;
14. Grote operatie < 4 weken of kleine operatie < 2 weken vóór screening; de wond moet volledig genezen zijn (kleine chirurgische ingrepen zoals het plaatsen van een katheter zijn geen uitsluitingscriteria);
15. Aanwezigheid van een congenitaal lang QT-syndroom, QTcF > 450 msec (voor mannen) of 470 msec (voor vrouwen), gebruik van een pacemaker, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%, klinisch significante aritmie die interventie vereist, cardiaal troponine I of T > 2,0 ULN, slecht gecontroleerde diabetes (HbA1c > 9%), hypertensie (systolische druk > 160 mmHg of diastolische druk > 100 mmHg) of andere medische aandoeningen zoals bepaald door de onderzoeker. Patiënten met stabiel atriumfibrilleren of -flutter komen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking voor deelname aan het onderzoek;
16. Elke andere ernstige onderliggende medische aandoening (bijv. actieve maagzweer, ongecontroleerde aanvallen, cerebrovasculaire incidenten, gastro-intestinale bloedingen, ernstige tekenen en symptomen van stollings- en stollingsstoornissen, hartaandoeningen), psychiatrische, psychologische, familiale of geografische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de geplande stadiëring kan verstoren behandeling en follow-up kunnen de therapietrouw van de patiënt beïnvloeden of een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties met zich meebrengen;
17. Gelijktijdige maligniteit < 5 jaar vóór opname anders dan adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, of <T1 urotheelcarcinoom. Patiënten met prostaatkanker die onder actief toezicht staan, komen in aanmerking.;
18. Zwangere of zogende vrouwen.;
19. Actieve hepatitis B: HBsAg-positief en HBV-DNA>ULN; Actieve hepatitis C: HCV-Ab-positief en HCV-RNA>ULN;
20. Bekende HIV-infectie;
21. B-NHL-patiënt die 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksscreening een autologe stamceltransplantatie heeft ondergaan, of die in het verleden een orgaan- of allogene stamcel-/beenmergtransplantatie heeft ondergaan;
22. B-ALL-patiënten die binnen 3 maanden vóór deelname aan het onderzoek een transplantatiebehandeling hebben ondergaan;
23. Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen.