Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika vícenásobných dávek perorálního EC5026 u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Každý subjekt musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohl zapsat do této studie:

1. Muži a ženy musí být starší 18 let.
2. Subjekty musí být ochotny poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
3. Subjekty musí být v obecně dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno předstudijní anamnézou, fyzikálním vyšetřením, klinickými laboratorními testy a 12 svodovými měřeními EKG.
4. Subjekty musí být ochotny zůstat v izolaci na jednotce klinické studie po dobu až 8,5 po sobě jdoucích dnů a vrátit se na jednotku, jak je specifikováno pro další krevní testy a hodnocení bezpečnosti během období studie.
5. Subjekty musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) 19-32 kg/m2. Účastníci s BMI pod 19 kg/m2 mohou být zapsáni podle uvážení zkoušejícího.
6. Subjekty musí mít při screeningu systolický krevní tlak (BP) 90-160 mmHg, diastolický TK 50-90 mmHg a klidovou srdeční frekvenci 40-100 tepů za minutu bez medikace.
7. Subjekty musí mít klinické chemické hodnoty elektrolytů, alkalické fosfatázy (ALP), alaninaminotransferázy (ALT <1,5x ULN), aspartátaminotransferázy (AST, <1,5x ULN), laktátdehydrogenázy (LDH), kreatinfosfokinázy (CPK), kreatininu, bilirubinu (<2x ULN) a močoviny, které jsou v normálním rozmezí bez medikace nebo nejsou klinicky významné pro zdravou populaci podle názoru výzkumníka při screeningu. Renální clearance měřená pomocí eGFR musí být normální (≥80 ml/min). Hodnoty analýzy moči musí být v normálních mezích nebo podle názoru výzkumníka při screeningu nejsou klinicky významné pro zdravou populaci. Laboratorní analýzy a analýza moči mohou být zopakovány jednou podle uvážení zkoušejícího, aby se potvrdila přesnost výsledků.
8. Subjekty musí mít brzy ráno (natažené vsedě mezi 06:00 a 08:00) hladinu kortizolu v séru >5 mcg/dl (>137,9 nmol/l) a časně ráno hladiny adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a aldosteronu v normálním rozmezí při screeningu. Randomizace bude podmíněna normální odpovědí kortizolu na stimulaci ACTH během screeningu [hladina kortizolu v séru ≥16 mcg/dl (≥440 nmol/l) po IM injekci ACTH].
9. Subjekty musí být nekuřáci nebo předchozí kuřáci, kteří nekouřili během předchozích 6 měsíců před screeningem.
10. Účastníci mužského pohlaví musí od randomizace až po dobu nejméně 2 měsíců po poslední dávce používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (méně než 1 těhotenství na 100 osob používajících metodu po dobu jednoho roku), např.: sterilizaci (např. vasektomii) a/nebo bariérové ​​formy antikoncepce, včetně kondomů (vnějších nebo vnitřních) a bránice („čepice“).
11. Muži nesmí darovat spermie během studie a 12 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku.
12. Ženy musí být netěhotné, nekojící a musí být buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku, nebo chirurgicky sterilní (bilaterální podvázání vejcovodů ("přestřižení nebo zavázání hadiček" nebo hysterektomie) po dobu alespoň 3 měsíců, nebo musí souhlasit s použitím vysoce účinná metoda antikoncepce (méně než 1 těhotenství na 100 osob užívajících metodu po dobu jednoho roku), od 28 dnů a/nebo jejich poslední potvrzené menstruace před zařazením do studie (podle toho, co je delší) do 2 měsíců po propuštění z kliniky. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: Nitroděložní tělísko (IUD) obsahující buď měď nebo levonorgestrel (např. Mirena®) a/nebo bariérové ​​metody antikoncepce, včetně kondomů (vnějších nebo vnitřních) a bránice ("čepice"). Hormonální metody antikoncepce (s výjimkou hormonálního IUD) nejsou v této studii povoleny. Účastnice se zdrží používání hormonální antikoncepce po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie až do konce období studie. Účastníci/partner(i) účastníka musí také používat bariérovou formu antikoncepce, a to od první dávky studovaného léku až do 2 měsíců po poslední dávce. U všech žen ve fertilním věku musí být výsledek těhotenského testu negativní při screeningu a před zahájením studie (den -1).

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:

1. Subjekty, které během 1 týdne před podáním studovaného léku použily jakoukoli medikaci mimo studii, včetně nízké dávky aspirinu pro kardiovaskulární profylaxi.
2. Subjekty, které užívaly chemoterapeutika nebo kteří mají v osobní anamnéze rakovinu nebo metastazující rakovinu u příbuzných prvního stupně svědčící pro zvýšené riziko rakoviny podle názoru zkoušejícího, jinou než nemetastatickou rakovinu kůže, která byla zcela odstraněna, během 5 let před Promítání.
3. Subjekty s anamnézou bakteriální, plísňové nebo virové infekce vyžadující léčbu antibiotiky, antimykotiky nebo antivirotiky během 1 měsíce před randomizací.
4. Subjekty s přítomností nebo anamnézou periferního edému během posledních 5 let, s výjimkou edému způsobeného traumatem.
5. Subjekty s anamnézou poruch osy HPA nebo HPG.
6. Subjekty s anamnézou městnavého srdečního selhání.
7. Subjekty, které během trvání studie užívaly (do 30 dnů od randomizace) nebo plánují užívat jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky, které jsou induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP450) (např. cimetidin, paroxetin, fluoxetin, haloperidol ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, erythromycin nebo klarithromycin).
8. Subjekty, které užívaly (do 30 dnů od randomizace) nebo plánují používat během trvání studie jakékoli dietní pomůcky, doplňky nebo potraviny, o kterých je známo, že modulují enzymy metabolizující léky (např. třezalku tečkovanou, grapefruitovou šťávu).
9. Subjekty s obtížemi při polykání perorálních léků.
10. Subjekty se závažnými psychosociálními komorbiditami, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem.
11. Subjekty se současnými kognitivními nebo závažnými psychiatrickými poruchami nebo jakýmkoli jiným stavem, který by mohl interferovat s dodržováním postupů studie a/nebo uzavřením v jednotce klinické studie po dobu až 8,5 dne.
12. Subjekty s pozitivním testem na drogy nebo alkohol během Screeningu a/nebo přijetí (pozitivní THC test bude povolen, pokud bude mít minimální společenské využití, dle uvážení zkoušejícího).
13. Subjekty, které během 1 měsíce před screeningem užily jakýkoli jiný zkoumaný lék.
14. Jedinci, kteří do 2 týdnů od randomizace užívali jakékoli volně prodejné léky nebo do 7 dnů od randomizace paracetamol nebo ibuprofen
15. Subjekty, které darovaly a/nebo obdržely jakoukoli krev nebo krevní produkty (více než 450 ml) během 3 měsíců před randomizací.
16. Subjekty s přítomností nebo anamnézou aktivní gastrointestinální poruchy, včetně ezofageální nebo gastroduodenální ulcerace nebo renální, jaterní nebo koagulační poruchy během 1 měsíce před zařazením.
17. Subjekty s rodinnou anamnézou významného srdečního onemocnění (tj. náhlá smrt u příbuzného prvního stupně; infarkt myokardu před 50. rokem věku).
18. Subjekty s kumulativní expozicí jakémukoli perorálnímu nebo inhalovanému glukokortikoidu trvajícímu déle než 1 týden během 6 měsíců před randomizací.
19. Subjekty s potvrzeným COVID-19 nebo s podezřením na COVID-19 (např. se u nich rozvinuly příznaky infekce dýchacích cest, jako je kašel, bolest v krku, dušnost nebo horečka, ale nebyli testováni na COVID-19) v době screeningu .
20. Subjekty s potvrzeným středně těžkým COVID-19 během 2 měsíců od randomizace nebo s potvrzeným asymptomatickým nebo mírným COVID-19 během 4 týdnů od randomizace.
21. Subjekty, které dostaly vakcínu COVID-19 do 4 týdnů od randomizace nebo ji plánují dostat během trvání studie.