Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di dosi multiple di EC5026 orale in soggetti sani

Criterio di inclusione:

Ciascun soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato in questo studio:

1. I soggetti di sesso maschile e femminile devono avere almeno 18 anni.
2. I soggetti devono essere disposti a fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio.
3. I soggetti devono essere in buona salute generale, come stabilito dall'anamnesi medica pre-studio, dall'esame fisico, dai test clinici di laboratorio e dalle misurazioni dell'ECG a 12 derivazioni.
4. I soggetti devono essere disposti a rimanere in isolamento presso l'unità di studio clinico per un massimo di 8,5 giorni consecutivi e a tornare all'unità come specificato per ulteriori esami del sangue e valutazioni di sicurezza durante il periodo di studio.
5. I soggetti devono avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 kg/m2. I partecipanti con un BMI inferiore a 19 kg/m2 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
6. I soggetti devono avere una pressione arteriosa sistolica (PA) di 90-160 mmHg, una pressione arteriosa diastolica di 50-90 mmHg e una frequenza cardiaca a riposo di 40-100 battiti al minuto senza farmaci allo screening.
7. I soggetti devono avere valori di chimica clinica per elettroliti, fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT <1,5x ULN), aspartato aminotransferasi (AST, <1,5x ULN), lattato deidrogenasi (LDH), creatina fosfochinasi (CPK), creatinina, bilirubina (<2x ULN) e urea che rientrano nell'intervallo normale senza farmaci o non clinicamente significativi per una popolazione sana secondo il parere dello sperimentatore allo screening. La clearance renale misurata mediante eGFR deve essere normale (≥80 ml/min). I valori delle analisi delle urine devono rientrare nei limiti normali o non clinicamente significativi per una popolazione sana secondo il parere dello sperimentatore allo screening. Le analisi di laboratorio e l'analisi delle urine possono essere ripetute una volta a discrezione dello sperimentatore per confermare l'accuratezza dei risultati.
8. I soggetti devono avere un livello di cortisolo sierico mattutino (estratto seduto tra le 06:00 e le 08:00) >5 mcg/dL (>137,9 nmol/L) e livelli mattutini di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e aldosterone entro l'intervallo normale allo screening. La randomizzazione sarà condizionata a una normale risposta del cortisolo alla stimolazione dell'ACTH durante lo screening [livello di cortisolo sierico ≥ 16 mcg/dL (≥ 440 nmol/L) dopo iniezione IM di ACTH].
9. I soggetti devono essere non fumatori o fumatori precedenti che non hanno fumato nei 6 mesi precedenti lo screening.
10. I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare, dalla randomizzazione fino ad almeno 2 mesi dopo l'ultima dose, un metodo contraccettivo altamente efficace (meno di 1 gravidanza su 100 persone che utilizzano il metodo per un anno), ad esempio: sterilizzazione (ad esempio vasectomia) e/o forme di contraccezione barriera, compresi preservativi (esterni o interni) e diaframma ("cappuccio").
11. I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per 12 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
12. I soggetti di sesso femminile devono essere non in gravidanza, non in allattamento e in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili (legatura bilaterale delle tube ("ritaglio o legatura delle tube" o isterectomia) per almeno 3 mesi, oppure devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (meno di 1 gravidanza su 100 persone che utilizzano il metodo per un anno), da 28 giorni e/o dall'ultimo periodo mestruale confermato prima dell'arruolamento nello studio (a seconda di quale sia il periodo più lungo) fino a 2 mesi dopo la dimissione dalla clinica. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame o levonorgestrel (ad es. Mirena®) e/o metodi contraccettivi di barriera, inclusi preservativi (esterni o interni) e diaframma ("tappo"). Nell'ambito di questo studio non sono consentiti metodi contraccettivi ormonali (ad eccezione dello IUD ormonale). Le partecipanti di sesso femminile si asterranno dall'uso di contraccettivi ormonali per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio fino alla fine del periodo di studio. I partecipanti/partner del partecipante devono inoltre utilizzare una forma contraccettiva di barriera, dalla prima dose del farmaco in studio fino a 2 mesi dopo l'ultima dose. Per tutte le donne in età fertile, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo al momento dello screening e del basale pre-studio (giorno -1).

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Soggetti che hanno utilizzato farmaci non in studio, inclusa l'aspirina a basse dosi per la profilassi cardiovascolare, entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco in studio.
2. Soggetti che hanno utilizzato agenti chemioterapici o che hanno una storia personale di cancro o cancro metastatico in parenti di primo grado indicativi di un rischio elevato di cancro secondo l'opinione dello sperimentatore, diverso dal cancro della pelle non metastatico che è stato completamente asportato, nei 5 anni precedenti l'intervento Selezione.
3. Soggetti con una storia di infezione batterica, fungina o virale che richiedeva trattamento con antibiotici, agenti antifungini o antivirali entro 1 mese prima della randomizzazione.
4. Soggetti con presenza o storia di edema periferico negli ultimi 5 anni, ad eccezione di quello causato da trauma.
5. Soggetti con storia di disturbi dell'asse HPA o HPG.
6. Soggetti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia.
7. Soggetti che hanno utilizzato (entro 30 giorni dalla randomizzazione) o intendono utilizzare durante la durata dello studio farmaci da prescrizione o da banco che sono induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP450) (ad es. cimetidina, paroxetina, fluoxetina, aloperidolo , ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, eritromicina o claritromicina).
8. Soggetti che hanno utilizzato (entro 30 giorni dalla randomizzazione) o intendono utilizzare durante la durata dello studio eventuali aiuti dietetici, integratori o alimenti noti per modulare gli enzimi che metabolizzano i farmaci (ad esempio erba di San Giovanni, succo di pompelmo).
9. Soggetti con difficoltà a deglutire farmaci per via orale.
10. Soggetti con gravi comorbilità psicosociali determinate dallo sperimentatore.
11. Soggetti con attuali disturbi cognitivi o psichiatrici maggiori o qualsiasi altra condizione che potrebbe interferire con il rispetto delle procedure di studio e/o confinamento in un'unità di studio clinico per un massimo di 8,5 giorni.
12. Soggetti con test positivo su droga o alcol durante lo screening e/o il ricovero (un test THC positivo sarà consentito purché consista in un uso sociale minimo, a discrezione dello sperimentatore).
13. Soggetti che hanno utilizzato qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dello screening.
14. Soggetti che hanno utilizzato farmaci da banco entro 2 settimane dalla randomizzazione, oppure paracetamolo o ibuprofene entro 7 giorni dalla randomizzazione
15. Soggetti che hanno donato e/o ricevuto sangue o emoderivati ​​(più di 450 ml) entro 3 mesi prima della randomizzazione.
16. Soggetti con presenza o storia di disturbi gastrointestinali attivi, inclusa ulcerazione esofagea o gastroduodenale, o disturbi renali, epatici o della coagulazione entro 1 mese prima dell'arruolamento.
17. Soggetti con una storia familiare di malattia cardiaca significativa (ad esempio, morte improvvisa in un parente di primo grado; infarto miocardico prima dei 50 anni).
18. Soggetti con esposizione cumulativa a qualsiasi glucocorticoide orale o inalato di durata superiore a 1 settimana entro 6 mesi prima della randomizzazione.
19. Soggetti con COVID-19 confermato o sospetto COVID-19 (ad esempio, hanno sviluppato sintomi di un'infezione respiratoria come tosse, mal di gola, mancanza di respiro o febbre, ma non sono stati sottoposti al test per COVID-19) al momento dello screening .
20. Soggetti con COVID-19 moderato-grave confermato entro 2 mesi dalla randomizzazione o con COVID-19 asintomatico o lieve confermato entro 4 settimane dalla randomizzazione.
21. Soggetti che hanno ricevuto un vaccino COVID-19 entro 4 settimane dalla randomizzazione o stanno pianificando di riceverlo durante la durata dello studio.