Kombinovaná léčba HAIC, surufatinibu a tislelizumabu u neresekovatelného nebo metastatického karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• 1. Před zavedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií by měl být podepsán písemný informovaný souhlas. 2. Pacienti ve věku ≥18 let,≤75 let. 3. ECOG PS skóre 0-1 4. Histologicky/cytologicky potvrzený neresekabilní nebo metastazující intrahepatální cholangiokarcinom a karcinom žlučníku 5. Child Pugh stadium A 6. Odhadované přežití > 12 týdnů 7. Podle diagnostických kritérií pokynů NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pro intrahepatální cholangiokarcinom a rakovinu žlučníku byli pacienti diagnostikováni jako intrahepatální cholangiokarcinom a rakovina žlučníku, kteří nejsou vhodní pro radikální resekci: nemohou dosáhnout R0 resekce, mnohočetná játra, mimo hilární lymfatické uzliny metastázy a vzdálené metastázy 8. Žádná systémová léčba neresekabilního nebo metastatického karcinomu žlučových cest; Do studie byli zařazeni pacienti, kteří podstoupili jeden režim adjuvantní terapie a u nichž došlo k relapsu více než 6 měsíců po ukončení chemoterapie.

  9. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST V1.1 Průměr cílové léze byl ≥1 cm, jak bylo přesně změřeno pomocí vylepšeného zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo vylepšené počítačové tomografie (CT), a cílová léze studie nebyla dříve přijata lokální léčba (včetně, ale bez omezení na HAIC, radiofrekvenční ablace, argon-heliový nůž, radioterapie a další místní léčebné metody) 10. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, přičemž laboratorní hodnoty do 14 dnů před zařazením splňují následující požadavky (pro korekční léčbu během prvních 14 nejsou povoleny žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, albumin a další léky podávané intravenózně nebo subkutánně dnů po obdržení výsledků laboratorních testů). Konkrétní informace jsou následující:

  1. Rutinní krevní test: počet bílých krvinek ≥ 4,0 × 109/l absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 80 × 109/l; hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Jaterní funkce: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN.
  3. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo eGFR ≥ 60 %, clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec);
  4. Funkce koagulace krve: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Normální srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřená dvourozměrnou echokardiografií; 11. Pacienti byli způsobilí k operaci HAIC, jak bylo předem specifikováno střediskem studie, bez jakýchkoli kontraindikací a mohli podstoupit léčbu HAIC.

  12. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku se dobrovolně rozhodli používat účinnou metodu antikoncepce, jako jsou metody s dvojitou bariérou, kondomy, orální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska atd. během studie a po dobu 6 měsíců po poslední medikaci ve studii. "Všechny pacientky budou považovány za plodné, pokud neprodělaly přirozenou menopauzu, umělou menopauzu nebo sterilizaci (např. hysterektomii, bilaterální adnoforektomii nebo radioaktivní ozařování vaječníků)."

Kritéria vyloučení:

• 1. Účastnil se dalších klinických studií protinádorových léků během 4 týdnů před zařazením.

  2. Resekce jater v anamnéze, léčba TACE a jakákoli předchozí imunitní nebo cílená terapie; 3. Jaterní metastázy 70 % nebo více z celkového objemu jater, jak určil zkoušející.

  4. Anamnéza předchozí nebo plánované transplantace jakéhokoli orgánu. 5. Pacienti s obstrukční žloutenkou, kteří nezmenšili žloutenku podle očekávání. 6. Jiné zhoubné nádory v posledních 5 letech, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže po radikální operaci nebo karcinomu in situ děložního čípku.

  7. Pacienti s potvrzenými nebo suspektními symptomatickými aktivními mozkovými nebo meningeálními metastázami.

  8. Podstoupil jakýkoli chirurgický zákrok (kromě biopsie) nebo invazivní léčbu nebo operaci během 4 týdnů před zařazením do studie a chirurgický řez nebyl zcela zhojen (kromě žilní katetrizace, punkční drenáže atd.).

  9. Abnormality elektrolytů, které byly zkoušejícím posouzeny jako klinicky významné.

  10. Pacienti mají současnou lékem nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg.

  11. Rutinní test moči prokázal protein v moči ≥2+ a množství proteinu v moči za 24 hodin >1,0 g.

  12. Pacienti, jejichž nádory byly vyšetřovatelem posouzeny jako vysoce pravděpodobné, že napadnou vitální krevní cévy a způsobí smrtelné krvácení během následné studie.

  13. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou významné tendence ke krvácení do 3 měsíců před zařazením (krvácení do 3 měsíců >30 ml, hematemeze, melena, hematochezie), hemoptýza (do 4 týdnů >5 ml čerstvé krve); Pacienti s anamnézou dědičného nebo získaného krvácení nebo koagulopatie. Pacienti měli klinicky významné krvácivé příznaky nebo zřetelnou tendenci ke krvácení do 3 měsíců před zařazením, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed atd.

  14. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před zařazením; Klasifikace městnavého srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) > 2. stupeň; Ventrikulární arytmie vyžadující lékařskou terapii; Elektrokardiogram (EKG) ukázal QTc interval ≥480 ms.

  15. Ženy, které jsou těhotné (s pozitivním těhotenským testem před medikací) nebo kojící.

  16. Jakýkoli jiný zdravotní stav, klinicky významná metabolická abnormalita, abnormalita fyzikálního vyšetření nebo laboratorní abnormalita, u nichž existuje důvodné podezření, že pacient trpí onemocněním nebo stavem (např. má záchvaty vyžadující léčbu), které by nebyly vhodné pro použití hodnocený lék, nebo by to podle úsudku zkoušejícího ovlivnilo interpretaci výsledků studie nebo vystavilo pacienta vysokému riziku.

  17. Závažná aktivní nebo nekontrolovaná infekce (≥ infekce 2. stupně CTCAE), známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); Známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [známí nositelé viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. pozitivní HBV DNA (> 1×104 kopií /ml nebo >2000 IU/ml), známá hepatitida C virová (HCV) infekce s pozitivní HCV RNA (>1×103 kopií/ml), nebo jiná hepatitida, cirhóza.

  18. Pacienti s jakýmkoli aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním (včetně, aniž by byl výčet omezující, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, enteritidy, roztroušené sklerózy, vaskulitidy, glomerulonefritidy, uveitidy, hypofyzitidy, hypertyreózy atd. ) Pacienti s jakýmkoli aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním (včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, enteritidy, roztroušené sklerózy, vaskulitidy, glomerulonefritidy, uveitidy, hypofyzitidy, hypertyreózy atd.).

  19. Známé alergické reakce na jiné monoklonální protilátky nebo na kteroukoli složku surufatinibu.

  20. Podle úsudku zkoušejícího mají pacienti další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému ukončení studie, jako je zneužívání alkoholu, drogové závislosti, jiná závažná onemocnění (včetně duševních chorob) vyžadující kombinovanou léčbu, rodinná popř. sociální faktory atd., které ovlivní bezpečnost pacientů.