Fáze II klinické studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti injekce TQB2450 v kombinaci s anlotinibem v tobolce a chemoterapií při léčbě imunorezistentního pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Podle International Association for the Study of Lung Cancer a Joint Committee on the American Classification of Cancer, 8. vydání TNM staging rakoviny plic, pacienti s lokálně pokročilým (stadium IIIB/IIIC), metastatickým nebo recidivujícím (stadium IV) NSCLC, kteří jsou histologicky prokázáno, že jsou inoperabilní a nemohou podstoupit radikální synchronní radioterapii a chemoterapii.
2. 18 let ≤ věk ≤ 75 let; Bez omezení pohlaví; skóre ECOG 0-1 bodů; Očekávaná doba přežití je ≥ 3 měsíce.
3. Podle standardu RECIST 1.1 by měla existovat alespoň jedna měřitelná léze.
4. Nádorová rezistence progredovala po léčbě první linie pomocí inhibitorů imunitního kontrolního bodu (včetně monoklonálních nebo duálních protilátek PD-1 nebo PD-L1) v kombinaci s léky na bázi platiny. Pro neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapii nebo radioterapii nebo souběžnou radioterapii a chemoterapii, pokud onemocnění progreduje během léčby nebo do 6 měsíců po ukončení léčby, je třeba ji považovat za plán léčby první volby.
5. Je nutné poskytnout řezy nádorové tkáně, u kterých byl diagnostikován pokročilý nebo metastatický NSCLC a neprošly radioterapií (pro testování nádorové tkáně na PD-L1 je potřeba alespoň 5 vzorků, ale pokud bylo testování provedeno před první linií léčby, uznávané výsledky testů z každého zúčastněného centra mohou být akceptovány.) Vzorky nádorové tkáně musí být archivované vzorky nebo čerstvě získané vzorky během prvních 12 měsíců randomizace.
6. S výjimkou pacientů se skvamózním NSCLC musí zařazení pacienti prokázat nepřítomnost mutací citlivých na gen EGFR, fúzních onkogenů ALK nebo fúzních onkogenů ROS1. Pokud se jedná o adenoskvamocelulární karcinom, je třeba určit stratifikaci na základě dominantního tkáňového složení.
7. Dobrá funkce hlavních orgánů
8. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie. Těhotenské testy v séru nebo moči by měly být negativní do 7 dnů před zařazením do studie; Muži by měli souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie.

9. Subjekty se dobrovolně připojily k této studii, podepsaly formulář informovaného souhlasu a měly dobrou shodu.

   Kritéria vyloučení:

   1. Nádorová onemocnění a anamnéza:

      a) Pokud se před zařazením objeví metastázy do centrálního nervového systému, lze zařazení provést, pokud jsou splněna všechna následující kritéria: i. Dříve byl léčen metastázami v mozku a splnil všechna následující kritéria:

      ① Povoleny jsou pouze supratentoriální a cerebelární metastázy (tj. přenos do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy není povolen);

      ② Nebyly nalezeny žádné zobrazovací důkazy nových nebo zvětšených mozkových metastáz;

      ③ Neexistují žádné příznaky mozkových metastáz a subjekt musí přestat používat kortikosteroidy/dehydratační látky po dobu nejméně 2 týdnů před zahájením užívání zkoumaného léku.

      II. V minulosti nebyl léčen metastázami v mozku a splňuje všechna následující kritéria:

      • Ne více než 3 metastatické léze; ② Celková délka a průměr všech lézí ≤ 1,5 cm;

        • Neexistují žádné neurologické příznaky způsobené kompresí mozkové tkáně;

          ④ Před zahájením užívání zkoumaného léku musí subjekt alespoň na 2 týdny přestat používat kortikosteroidy/dehydratační látky.

          b) ≤ 2 roky před randomizací nebyly žádné aktivní maligní nádory. c) Spinocelulární karcinom centrálního typu s dutinou (primární v hlavním bronchu a kolem hilu plic).

          d) Zobrazení ukazuje, že nádor proniká do velkých krevních cév, nebo je hranice mezi nádorem a krevními cévami nejasná, nebo výzkumník určí, že nádor s vysokou pravděpodobností napadne důležité krevní cévy a způsobí fatální masivní krvácení během následujících studií.

          e) (1) Závažné poškození kosti způsobené metastázami nádorových kostí, včetně patologických zlomenin nosných kostí (jako jsou páteřní obratle, pánev, stehenní kost, holenní kost, falangy, patní kosti atd.) a komprese míchy, ke kterým dojde do 6 měsíců ; (2) Zobrazovací vyšetření naznačuje přítomnost tří nebo více mnohočetných kostních metastáz v nosné kosti.

          f) Pacienti se serózní dutinou (pleurální, břišní nebo perikardiální) výpotek, který vyžaduje opakovanou drenáž ke zmírnění klinických příznaků (jak určil výzkumník), nebo ti, kteří dostali drenáž výpotku serózní dutiny pro léčebné účely během 2 týdnů před léčbou.

   2. Předchozí protinádorová léčba:

      1. Během 2 týdnů před zahájením studijní léčby obdržel tradiční čínské patentované léky a jednoduché přípravky s protinádorovými indikacemi uvedenými v pokynech k léčivům schváleným NMPA.
      2. Dříve jsem používal antiangiogenní lékové systémy, jako je arotinib, apatinib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, regofinib a furoquitinib k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC.
      3. Dříve užívaný docetaxel k systematické léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC.
      4. Nepřijatelná toxicita po předchozí léčbě anti PD - (L) 1.
      5. Pacienti, kteří dostali léky s imunomodulačními účinky do 30 dnů před zahájením léčby.
      6. Před randomizací existují jakékoli příznaky, které vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalentní dávky podobných léků nad 10 mg/den) nebo jinými imunosupresivními látkami po dobu ≤ 14 dnů.
      7. Neschopnost zotavit se z toxicity a/nebo komplikací předchozích intervenčních opatření na úroveň CTCAE ≤ 1, s výjimkou periferní neuropatie se ztrátou vlasů a úrovní ≤ 2.

   3. Průběžná onemocnění a anamnéza:

      a) Dekompenzovaná cirhóza (Child Pugh hodnocení jaterních funkcí B nebo C), aktivní hepatitida a aktivní infekce COVID-19.

      b) Renální abnormality: i. Renální selhání vyžaduje hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu; II. Předchozí nebo existující nefrotický syndrom (kromě vyléčeného), chronická nefritida.

      c) Kardiovaskulární a cerebrovaskulární abnormality: d) Gastrointestinální abnormality: i. Neschopnost užívat léky perorálně; II. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiných onemocnění, které mohou interferovat s gastrointestinální absorpcí, včetně anamnézy částečného chirurgického odstranění žaludku nebo střev (s výjimkou apendektomie); III. Během posledních 6 měsíců byl léčen pro aktivní gastrointestinální vředy.

      e) Imunodeficience v anamnéze: i. Mít v anamnéze imunodeficienci, včetně HIV pozitivní nebo trpící jinými získanými nebo vrozenými chorobami imunodeficience; II. Anamnéza aktivních autoimunitních onemocnění nebo autoimunitních onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, autoimunitní hepatitidy/enteritidy/vaskulitidy/nefritidy atd.; III. Připravte se na transplantaci orgánu nebo na transplantaci orgánu v minulosti; f) Riziko krvácení: i. Krvácení, poruchy koagulace nebo užívání warfarinu, aspirinu a jiných léků proti aglutinaci krevních destiček během 28 dnů před zahájením léčby (s výjimkou preventivní medikace aspirinem ≤ 100 mg/den); II. mít v anamnéze hemoptýzu do 28 dnů před zahájením léčby; III. Bez ohledu na závažnost, pacienti s vrozeným krvácením nebo poruchami koagulace nebo ti, kteří v současné době užívají k léčbě antikoagulancia; Iv. Závažná chirurgická léčba nebo zjevné traumatické poranění obdržené během 28 dnů před zahájením studijní léčby; v. Dlouhodobé nevyléčené rány nebo zlomeniny, s výjimkou patologických zlomenin. g) Diabetes typu I nebo diabetes II je špatně kontrolován. h) prodělal závažnou infekci úrovně 4 nebo vyšší během jednoho roku před zahájením studijní léčby; Subjekty s 2-3 úrovněmi aktivní infekce během 2 týdnů před zahájením studijní léčby; Protilátka proti Treponema pallidum (TP Ab) pozitivní; Nebo ti, kteří mají nevysvětlitelnou horečku > 38,0 ℃ během období screeningu nebo před prvním podáním nebo kteří vyžadují lékařskou intervenci.

      i) předchozí nebo existující pneumokonióza, intersticiální pneumonie, neinfekční pneumonie vyžadující léčbu kortikosteroidy, v současné době trpící pneumonií 2. stupně nebo jinými typy pneumonie nebo objektivní známky těžkého poškození funkce plic potvrzené vyšetřením plicních funkcí (FEV1 nebo DLCO nebo DLCO/VA představující % očekávané hodnoty<40 %).

      j) Pacienti s aktivní tuberkulózou do jednoho roku před zařazením. k) Alergická konstituce nebo anamnéza závažných alergií nebo závažných reakcí z přecitlivělosti po léčbě jinými monoklonálními protilátkami nebo známé alergie na pomocné látky studovaného léku nebo alergie na Tween 80.

      l) Těžké duševní poruchy v anamnéze. m) Jedinci s anamnézou zneužívání drog, alkoholu nebo drog.

   4. Konec předchozích klinických studií (poslední podání) je kratší než 4 týdny nebo 5 poločasů hodnoceného léku, podle toho, co je kratší.
   5. Historie očkování během prvních 28 dnů randomizace nebo očkování během plánovaného období studie.
   6. Těhotné nebo kojící pacientky.
   7. Podle názoru výzkumníka to může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo z jiných důvodů může být nevhodná účast v této klinické studii.