Badanie kliniczne fazy II mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności zastrzyku TQB2450 w skojarzeniu z kapsułką anlotynibu i chemioterapią w leczeniu immunooopornego zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca i Wspólnego Komitetu ds. Amerykańskiej Klasyfikacji Raka, 8. edycja klasyfikacji TNM raka płuc, pacjenci z miejscowo zaawansowanym (stadium IIIB/IIIC), przerzutowym lub nawrotowym (stadium IV) NSCLC, którzy potwierdzono histologicznie, że są nieoperacyjne i nie można ich poddać radykalnej synchronicznej radioterapii i chemioterapii.
2. 18 lat ≤ wiek ≤ 75 lat; Brak ograniczenia płci; Wynik ECOG 0-1 punktów; Oczekiwany okres przeżycia wynosi ≥ 3 miesiące.
3. Zgodnie ze standardem RECIST 1.1 powinna występować co najmniej jedna mierzalna zmiana.
4. Oporność nowotworu uległa postępowi po zastosowaniu w przeszłości leczenia pierwszego rzutu inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (w tym przeciwciałami monoklonalnymi lub podwójnymi PD-1 lub PD-L1) w skojarzeniu z lekami na bazie platyny. W przypadku neoadiuwantowej/adjuwantowej chemioterapii lub radioterapii lub jednoczesnej radioterapii i chemioterapii, jeśli w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po jego przerwaniu choroba ulegnie progresji, należy ją rozważyć jako plan leczenia pierwszego rzutu.
5. Należy dostarczyć wycinki tkanek nowotworowych, u których zdiagnozowano zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC i które nie były poddane radioterapii (do badania PD-L1 tkanki nowotworowej wymagane jest co najmniej 5 wycinków, jeżeli jednak badanie przeprowadzono przed leczeniem I rzutu, akceptowane mogą być uznane wyniki testów z każdego uczestniczącego ośrodka.) Próbki tkanki nowotworowej muszą być próbkami archiwalnymi lub próbkami świeżo uzyskanymi w ciągu pierwszych 12 miesięcy od randomizacji.
6. Z wyjątkiem pacjentów z płaskonabłonkowym NSCLC, włączeni pacjenci muszą wykazać brak mutacji wrażliwych na gen EGFR, onkogenów fuzyjnych ALK lub onkogenów fuzyjnych ROS1. Jeśli jest to rak gruczolakokomórkowy, stratyfikację należy określić na podstawie dominującego składu tkanki.
7. Dobra funkcja głównych narządów
8. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Testy ciążowe z surowicy lub moczu powinny dać wynik negatywny w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania; Mężczyźni powinni zgodzić się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.

9. Pacjenci dobrowolnie włączyli się do badania, podpisali formularz świadomej zgody i przestrzegali zasad.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Choroby nowotworowe i historia choroby:

      a) Jeżeli przed włączeniem wystąpiły przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, włączenia można dokonać, jeśli spełnione zostaną wszystkie poniższe kryteria: Wcześniej przeszedł leczenie przerzutów do mózgu i spełnił wszystkie następujące kryteria:

      ① Dopuszczalne są wyłącznie przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. przeniesienie do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego jest niedozwolone);

      ② Nie znaleziono dowodów obrazowych nowych lub powiększonych przerzutów do mózgu;

      ③ Nie ma objawów przerzutów do mózgu, a przed rozpoczęciem stosowania badanego leku pacjent musi zaprzestać stosowania kortykosteroidów/środków odwadniających na co najmniej 2 tygodnie.

      II. Nie był w przeszłości leczony z powodu przerzutów do mózgu i spełnia wszystkie poniższe kryteria:

      • Nie więcej niż 3 zmiany przerzutowe; ② Całkowita długość i średnica wszystkich zmian ≤ 1,5 cm;

        • Nie występują objawy neurologiczne spowodowane uciskiem tkanki mózgowej;

          ④ Przed rozpoczęciem stosowania leku badanego pacjent musi zaprzestać stosowania kortykosteroidów/środków odwadniających na co najmniej 2 tygodnie.

          b) Nie stwierdzono aktywnych nowotworów złośliwych przez ≤ 2 lata przed randomizacją. c) Rak płaskonabłonkowy typu centralnego z jamą (pierwotnie w oskrzelu głównym i wokół wnęki płuc).

          d) Obrazowanie wykazuje, że guz nacieka duże naczynia krwionośne lub granica między guzem a naczyniami krwionośnymi jest niejasna lub badacz stwierdza, że ​​z dużym prawdopodobieństwem guz nacieka ważne naczynia krwionośne i powoduje śmiertelne, masywne krwawienie w trakcie kolejnych badań.

          e) (1) Poważne uszkodzenie kości spowodowane przerzutami nowotworowymi do kości, w tym patologiczne złamania kości nośnych (takich jak kręgi kręgosłupa, miednica, kość udowa, piszczel, paliczki, kość piętowa itp.) oraz ucisk rdzenia kręgowego występujące w ciągu 6 miesięcy ; (2) Badanie obrazowe sugeruje obecność trzech lub więcej mnogich przerzutów do kości w kości nośnej.

          f) Pacjenci z wysiękiem z jamy surowiczej (opłucnej, jamy brzusznej lub osierdzia), wymagającymi wielokrotnego drenażu w celu złagodzenia objawów klinicznych (w ocenie badacza) lub ci, którzy otrzymali drenaż wysięku z jamy surowiczej w celach leczniczych w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.

   2. Poprzednie leczenie przeciwnowotworowe:

      1. W ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia otrzymał tradycyjne chińskie leki opatentowane oraz proste preparaty o wskazaniach przeciwnowotworowych określonych w instrukcjach leków zatwierdzonych przez NMPA.
      2. Wcześniej stosowałem systemy leków antyangiogennych, takie jak arotynib, apatynib, lenwatynib, sorafenib, sunitynib, regofinib i furokwitynib w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC.
      3. Otrzymany wcześniej docetaksel w systematycznym leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC.
      4. Niedopuszczalna toksyczność po wcześniejszym leczeniu antyPD - (L) 1.
      5. Pacjenci, którzy otrzymali leki o działaniu immunomodulującym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.
      6. Przed randomizacją występują objawy wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (prednizonem lub równoważnymi dawkami podobnych leków powyżej 10 mg/d) lub innymi lekami immunosupresyjnymi przez ≤ 14 dni.
      7. Brak poprawy po toksyczności i/lub powikłaniach poprzednich środków interwencyjnych do poziomu CTCAE ≤ 1, z wyjątkiem neuropatii obwodowej z wypadaniem włosów i poziomu ≤ 2.

   3. Choroby współistniejące i historia choroby:

      a) Niewyrównana marskość wątroby (ocena czynności wątroby w skali Child Pugh B lub C), aktywne zapalenie wątroby i aktywne zakażenie Covid-19.

      b) Zaburzenia nerek: Niewydolność nerek wymaga hemodializy lub dializy otrzewnowej; II. Przebyty lub istniejący zespół nerczycowy (z wyłączeniem wyleczonego), przewlekłe zapalenie nerek.

      c) Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i naczyń mózgowych: d) Nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe: i. Niemożność przyjmowania leków doustnie; II. Zespół złego wchłaniania w wywiadzie lub inne choroby mogące zakłócać wchłanianie z przewodu pokarmowego, w tym przebyte częściowe chirurgiczne usunięcie żołądka lub jelit (z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego); III. W ciągu ostatnich 6 miesięcy otrzymywał leczenie z powodu czynnych wrzodów żołądka i jelit.

      e) Historia niedoborów odporności: Posiadanie w przeszłości niedoborów odporności, w tym zakażenia wirusem HIV lub innych nabytych lub wrodzonych niedoborów odporności; II. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby/zapalenie jelit/zapalenie naczyń/zapalenie nerek itp.; III. Przygotować się do poddania się lub wcześniejszego przeszczepienia narządu; f) Ryzyko krwawienia: u których występują krwawienia, zaburzenia krzepnięcia lub stosowali warfarynę, aspirynę lub inne leki przeciwaglutynacyjne w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia (z wyłączeniem leków profilaktycznych zawierających aspirynę ≤ 100 mg/d); II. u pacjenta w przeszłości występowało krwioplucie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia; III. Niezależnie od ciężkości, pacjenci z wrodzonymi krwawieniami lub zaburzeniami krzepnięcia, a także ci, którzy obecnie stosują w leczeniu antykoagulanty; IV. Poważne leczenie chirurgiczne lub oczywisty uraz pourazowy otrzymany w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; v. Długotrwale niezagojone rany lub złamania, z wyłączeniem złamań patologicznych. g) Cukrzyca typu I lub cukrzyca typu II jest słabo kontrolowana. h) przebyte ciężkie zakażenie na poziomie 4 lub wyższym w ciągu jednego roku przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; Pacjenci z 2-3 poziomami aktywnego zakażenia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; Przeciwciało Treponema pallidum (TP Ab) dodatnie; Lub ci, którzy doświadczają niewyjaśnionej gorączki> 38,0 ℃ w okresie badań przesiewowych lub przed pierwszym podaniem, lub którzy wymagają interwencji medycznej.

      i) Przebyta lub istniejąca pylica płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia kortykosteroidami, obecnie cierpiąca na zapalenie płuc stopnia 2 lub inny rodzaj zapalenia płuc lub obiektywne dowody ciężkiego upośledzenia czynności płuc potwierdzone badaniem czynności płuc (FEV1 lub DLCO lub DLCO/VA stanowiący% wartości oczekiwanej <40%).

      j) Pacjenci z aktywną gruźlicą w ciągu jednego roku przed włączeniem. k) Choroba alergiczna lub ciężka alergia w wywiadzie lub ciężkie reakcje nadwrażliwości po leczeniu innymi przeciwciałami monoklonalnymi lub znana alergia na substancje pomocnicze badanego leku lub alergia na Tween 80.

      l) Wcześniejsze poważne zaburzenia psychiczne. m) Osoby, które w przeszłości nadużywały narkotyków, alkoholu lub narkotyków.

   4. Koniec poprzednich badań klinicznych (ostatnie podanie) wynosi mniej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z nich jest krótszy.
   5. Historia szczepień w ciągu pierwszych 28 dni od randomizacji lub szczepienia w planowanym okresie badania.
   6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   7. Zdaniem badacza może to zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub z innych powodów może spowodować, że udział w tym badaniu klinicznym będzie nieodpowiedni.