Ensayo clínico de fase II para evaluar la seguridad y eficacia de la inyección de TQB2450 combinada con la cápsula de anlotinib y quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado inmunorresistente

Criterios de inclusión:

1. Según la estadificación TNM del cáncer de pulmón de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto sobre la Clasificación Estadounidense del Cáncer de la octava edición, los pacientes con NSCLC localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC), metastásico o recurrente (estadio IV) que Se ha demostrado histológicamente que son inoperables y no pueden someterse a radioterapia y quimioterapia radicales sincrónicas.
2. 18 años ≤ edad ≤ 75 años; Sin límite de género; Puntuación ECOG 0-1 puntos; El período de supervivencia esperado es ≥ 3 meses.
3. Según el estándar RECIST 1.1, debe haber al menos una lesión mensurable.
4. La resistencia tumoral ha progresado después de recibir tratamiento de primera línea con inhibidores de puntos de control inmunológico (incluidos anticuerpos monoclonales o duales PD-1 o PD-L1) combinados con medicamentos a base de platino en el pasado. Para la quimioterapia o radioterapia neoadyuvante/adyuvante o la radioterapia y quimioterapia concurrentes, si la enfermedad progresa durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, se debe considerar como un plan de tratamiento de primera línea.
5. Es necesario proporcionar secciones de tejido tumoral que hayan sido diagnosticadas con NSCLC avanzado o metastásico y que no hayan sido sometidas a radioterapia (se requieren al menos 5 muestras para la prueba PD-L1 del tejido tumoral, pero si la prueba se realizó antes del tratamiento de primera línea, Se pueden aceptar resultados de pruebas reconocidos de cada centro participante.) Las muestras de tejido tumoral deben ser muestras archivadas o muestras recién obtenidas dentro de los primeros 12 meses de la aleatorización.
6. A excepción de los pacientes con NSCLC escamoso, los pacientes inscritos deben demostrar la ausencia de mutaciones sensibles al gen EGFR, oncogenes de fusión ALK o oncogenes de fusión ROS1. Si se trata de carcinoma de células adenoescamosas, la estratificación debe determinarse en función de la composición del tejido dominante.
7. Buen funcionamiento de los órganos principales.
8. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Las pruebas de embarazo en suero o en orina deben ser negativas dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio; Los hombres deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período del estudio.

9. Los sujetos se unieron voluntariamente a este estudio, firmaron un formulario de consentimiento informado y tuvieron buen cumplimiento.

   Criterio de exclusión:

   1. Enfermedades tumorales e historial médico:

      a) Si hay una metástasis en el sistema nervioso central antes de la inscripción, la inscripción se puede realizar si se cumplen todos los criterios siguientes: i. Recibió previamente tratamiento para metástasis cerebrales y cumplió con todos los criterios siguientes:

      ① Sólo se permiten metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no se permite la transferencia al mesencéfalo, la protuberancia, la médula o la médula espinal);

      ② No se encontró evidencia de imágenes de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas;

      ③ No hay síntomas de metástasis cerebral y el sujeto debe haber dejado de usar corticosteroides/agentes deshidratantes durante al menos 2 semanas antes de comenzar a usar el fármaco en investigación.

      II. No ha recibido tratamiento para metástasis cerebrales en el pasado y cumple con todos los criterios siguientes:

      • No más de 3 lesiones metastásicas; ② La longitud total y el diámetro de todas las lesiones ≤ 1,5 cm;

        • No hay síntomas neurológicos causados ​​por la compresión del tejido cerebral;

          ④ Antes de comenzar a usar el fármaco en investigación, el sujeto debe haber dejado de usar corticosteroides/agentes deshidratantes durante al menos 2 semanas.

          b) No hubo tumores malignos activos durante ≤ 2 años antes de la aleatorización. c) Carcinoma de células escamosas de tipo central con cavidad (primario en el bronquio principal y alrededor del hilio de los pulmones).

          d) Las imágenes muestran que el tumor invade vasos sanguíneos grandes, o el límite entre el tumor y los vasos sanguíneos no está claro, o el investigador determina que es muy probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y cause una hemorragia masiva fatal durante estudios posteriores.

          e) (1) Daño óseo grave causado por metástasis óseas de tumores, incluidas fracturas patológicas de huesos que soportan carga (como vértebras espinales, pelvis, fémur, tibia, falanges, calcáneo, etc.) y compresión de la médula espinal que ocurren dentro de los 6 meses ; (2) El examen por imágenes sugiere la presencia de tres o más metástasis óseas múltiples en el hueso que soporta carga.

          f) Pacientes con derrame de cavidad serosa (pleural, abdominal o pericárdico) que requiere drenaje repetido para aliviar los síntomas clínicos (según lo determine el investigador), o aquellos que han recibido drenaje de derrame de cavidad serosa con fines de tratamiento dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.

   2. Tratamiento antitumoral previo:

      1. Dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, recibió medicamentos patentados tradicionales chinos y preparaciones simples con indicaciones antitumorales especificadas en las instrucciones de medicamentos aprobadas por la NMPA.
      2. Anteriormente he utilizado sistemas de fármacos antiangiogénicos como arotinib, apatinib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, regofinib y furoquitinib para tratar el NSCLC localmente avanzado o metastásico.
      3. Recibió previamente docetaxel para el tratamiento sistemático del NSCLC localmente avanzado o metastásico.
      4. Toxicidad inaceptable después del tratamiento previo anti PD - (L) 1.
      5. Pacientes que hayan recibido medicación con efectos inmunomoduladores dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.
      6. Antes de la aleatorización, hay síntomas que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (prednisona o dosis equivalentes de fármacos similares superiores a 10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores durante ≤ 14 días.
      7. No recuperarse de la toxicidad y/o complicaciones de medidas de intervención previas a CTCAE ≤ 1 nivel, excepto neuropatía periférica con caída del cabello y ≤ 2 niveles.

   3. Enfermedades concomitantes e historial médico:

      a) Cirrosis descompensada (función hepática de Child Pugh con calificación B o C), hepatitis activa e infección activa por COVID-19.

      b) Anomalías renales: i. La insuficiencia renal requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal; II. Síndrome nefrótico previo o existente (excluyendo curados), nefritis crónica.

      c) Anomalías cardiovasculares y cerebrovasculares: d) Anomalías gastrointestinales: i. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral; II. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otras enfermedades que puedan interferir con la absorción gastrointestinal, incluidos antecedentes de extirpación quirúrgica parcial del estómago o los intestinos (excluida la apendicectomía); III. Recibió tratamiento por úlceras gastrointestinales activas en los últimos 6 meses.

      e) Historia de Inmunodeficiencia: i. Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluido VIH positivo o padecer otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita; II. Un historial de enfermedades autoinmunes activas o enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis/enteritis/vasculitis/nefritis autoinmune, etc.; III. Prepararse para someterse o haber recibido previamente un trasplante de órganos; f) Riesgo de sangrado: i. Padecer hemorragias, trastornos de la coagulación o utilizar warfarina, aspirina y otros fármacos antiaglutinantes plaquetarios en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento (excluyendo medicación preventiva con aspirina ≤ 100 mg/d); II. Tener antecedentes de hemoptisis dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento; III. Independientemente de la gravedad, pacientes con hemorragias congénitas o trastornos de la coagulación, o aquellos que actualmente estén usando anticoagulantes como tratamiento; IV. Tratamiento quirúrgico mayor o lesión traumática evidente recibida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; v. Heridas o fracturas de larga duración no curadas, excluidas las fracturas patológicas. g) La diabetes tipo I o II está mal controlada. h) Haber experimentado una infección grave de nivel 4 o superior en el año anterior al inicio del tratamiento del estudio; Sujetos con 2-3 niveles de infección activa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Anticuerpo contra Treponema pallidum (TP Ab) positivo; O aquellos que experimentan fiebre inexplicable de> 38,0 ℃ durante el período de selección o antes de la primera administración, o que requieran intervención médica.

      i) Neumoconiosis previa o existente, neumonía intersticial, neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides, que actualmente padezca neumonía de grado 2 u otros tipos, o evidencia objetiva de deterioro grave de la función pulmonar confirmado mediante examen de la función pulmonar (FEV1 o DLCO o DLCO/VA representando% del valor esperado <40%).

      j) Pacientes con tuberculosis activa dentro del año anterior a la inscripción. k) Constitución alérgica, o antecedentes de alergias graves, o reacciones de hipersensibilidad graves después de recibir otros tratamientos con anticuerpos monoclonales, o alergias conocidas a los excipientes del fármaco del estudio, o alergias al Tween 80.

      l) Historia previa de trastornos mentales graves. m) Personas con antecedentes de abuso de drogas, alcohol o drogas.

   4. El final de los estudios clínicos previos (última administración) es inferior a 4 semanas o las 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más corto.
   5. Historial de vacunación dentro de los primeros 28 días de la aleatorización o vacunación durante el período de estudio planificado.
   6. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
   7. Según el punto de vista del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, u otras razones pueden hacer que no sea adecuado participar en este estudio clínico.