Zkoumání bezpečnosti, účinnosti a proveditelnosti předoperačního propranololu u pacientů s PDAC. (IMPULS)
Zkoumání dopadu propranololu na předoperační úzkost a na tumorigenní změny u pacientů s pankreatickými duktálními adenokarcinomy: Randomizovaná, trojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie
Studie IMPULS je randomizovaná, trojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, jednocentrová pilotní studie zkoumající účinnost a bezpečnost předoperačního propranololu u pacientů, u nichž je plánována operace rakoviny slinivky břišní. Studie se provádí jako hybridní studie účinnosti a implementace typu 1 na 30 pacientech.
Tato studie je navržena tak, aby poskytla pilotní data pro budoucí rozsáhlejší perioperační studii propranololu s cílem zlepšit výsledky chirurgie rakoviny slinivky břišní.
Celkem bude rozděleno 30 účastníků v poměru 1:1 s 15 účastníky zařazenými do každého zkušebního ramene (propranolol vs. placebo). Účastníci budou rozděleni buď na 40 mg propranololu dvakrát denně, nebo na placebo dvakrát denně 10 dní před plánovanou operací.
Primární výsledky: Hodnocení účinnosti předoperačního propranololu na úzkost a na protumorogenní změny (např. v nádorové tkáni a ve vzorcích krve) u pacientů podstupujících chirurgický zákrok pro rakovinu slinivky břišní. Dále k získání následných dat (např. 90denní mortalita, pooperační komplikace atd. u pacientů užívajících propranolol versus placebo). Bude také zkoumána variabilita srdeční frekvence mezi účastníky.
Sekundární: Zkoumání bezpečnosti a snášenlivosti 40 mg předoperačního propranololu dvakrát denně u pacientů podstupujících chirurgický zákrok pro karcinom slinivky břišní.
Terciární: Hodnocení proveditelnosti a implementace zkoušky (s využitím rámce APEASE). To pomůže identifikovat překážky a předpoklady pro budoucí větší studii.
Krátkodobá léčba propranololem je považována za bezpečnou s mírným a zvládnutelným bezpečnostním profilem. V protokolu je zahrnuto řízení rizik, zmírnění a pokyny k zajištění bezpečnosti pacientů. Vzhledem k tomu, že tato klinická studie je ve své podstatě průzkumná, neprovádí se žádný výpočet velikosti vzorku.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Studie bude provedena jako pilotní studie k testování účinnosti, bezpečnosti a proveditelnosti propranololu na předoperační úzkost u pacientů podstupujících břišní operaci pro podezření na pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC). Dále bude prověřována realizace zkoušky včetně shody účastníků v hybridním uspořádání typu 1.
Celkem bude zahrnuto a randomizováno 30 účastníků, kteří budou dostávat buď propranolol nebo placebo dvakrát denně s 15 pacienty v každé větvi. Po této studii bude proveden výpočet síly k odhalení skutečného počtu potřebných účastníků v každé větvi pro potenciální následnou randomizovanou klinickou studii na primárních sledovaných výsledcích. Výsledky této studie tedy mohou být použity pro budoucí výpočty výkonu pro klinické studie související s tímto tématem.
Primární cíle: Účinnost
Primárním cílem této studie je vyhodnocení účinnosti předoperačního propranololu na úzkost prožívanou pacientem a na expresi tumorigenních genů ve srovnání s placebem.
Primární cíle se dále dělí na primární klinické cíle, primární translační cíle a explorativní cíle.
Primární klinické cíle:
Primárními klinickými cíli je vyhodnotit předoperační pacienty prožívanou úzkost u pacientů užívajících neselektivní inhibitor beta-2-adrenergních receptorů, propranolol, ve srovnání s placebem.
Dále bude měřena variabilita srdeční frekvence (HRV) za účelem vyhodnocení změn v autonomním nervovém systému ve vztahu k chirurgickému výkonu. HRV se vypočítává z intervalové variace mezi po sobě jdoucími R vlnami v časové řadě EKG a výsledky naznačují, že je spojena s intra- a pooperačními komplikacemi. Protože HRV odráží regulaci sinoatriálního uzlu, očekává se, že bude ovlivněna beta-adrenergní blokádou způsobenou předoperačním propranololem. Analýza tohoto vztahu poskytne základní znalosti pro pochopení toho, jak se HRV chová během operace.
Nakonec bude provedeno sledování účastníků užívajících propranolol ve srovnání s placebem.
Primární parametry klinického účinku:
Ke zkoumání primárních klinických cílů budou použity následující parametry primárního účinku:
- Úrovně úzkosti budou primárně měřeny Hamiltonovou škálou hodnocení úzkosti (HAM-A) a sekundárně škálou nemocniční úzkosti a deprese (HADS). K hodnocení kvality života bude použit dotazník kvality života (QoL) Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) pro rakovinu pankreatu.
- HRV se vypočítává z kontinuálního EKG shromážděného Holterovým monitorem. Monitor je malý nositelný přístroj s jedním svodem umístěný na hrudní kosti pacienta. Aplikuje se 9. předoperační den a bude probíhat kontinuálně přibližně do 7. pooperačního dne. Vlastní výpočty jsou prováděny post hoc pomocí softwaru specializovaného na analýzu HRV.
- Sledování 30 a 90 dnů po operaci včetně parametrů, jako je přežití a pooperační komplikace.
- Dlouhodobé sledování 1 rok, 3 roky a 5 let po operaci včetně údajů o přežití a recidivách.
Primární překladatelské cíle:
Primárním translačním cílem je vyšetřit systémové (biochemické) a lokální změny (TME resekcí) léčby propranololem ve srovnání s placebem. Konkrétně budou analyzovány změny v prometastatických a prozánětlivých genech.
Primární parametry translačního účinku:
- Odběr krve pro analýzu prometastatických a prozánětlivých biomarkerů.
- Exprese pro-metastatických a prozánětlivých genů ve formalínem fixovaném parafinu zalité (FFPE) rakovinové tkáni získané po chirurgické resekci.
Průzkumné koncové body:
Potenciální vliv genetických variací mezi účastníky (farmakogenetika) na naměřené hladiny sérového propranololu a odpověď na chirurgický stres bude zkoumán jako explorativní koncové body. Zajímavé budou také rozdíly v metabolismu léčiv (farmakokinetice) mezi účastníky.
Vedlejší cíle: Bezpečnost
Sekundárně bude vyhodnocena tolerance a bezpečnost intervence v této pilotní studii (např. nežádoucí účinky, počet pacientů, kteří potřebují snížení dávky atd.). Změny srdeční frekvence (HR) a krevního tlaku (TK) během intervenčního období budou zkoumány, aby se otestovala bezpečnost a snášenlivost předoperačního propranololu.
Parametry sekundárního efektu:
- Měření změn klidového TK a TK během intervenčního období pomocí rozdaných tlakoměrů.
- Bezpečnostní koncové body: točení hlavy, letargie, hypotenze, bradykardie a další příznaky a vedlejší účinky, které mohou souviset s léčbou propranololem.
Terciární cíle: Proveditelnost
Kromě toho bude prozkoumána proveditelnost této intervence pomocí rámce APEASE, který posuzuje faktory jako cenová dostupnost, praktičnost, účinnost, přijatelnost, vedlejší účinky a spravedlnost, čímž se určí ochota přijmout tuto strategii. To pomůže identifikovat překážky a předpoklady pro budoucí větší studii. Podrobnosti týkající se rámce APEASE jsou popsány v hodnoceních.
Tato studie bude provedena v souladu se zásadami správné klinické praxe a bude hlášena podle CONSORT a doplňkových standardů StaRI pro implementační studie.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Ismail Gögenur, Professor
- Telefonní číslo: +4547323181
- E-mail: igo@regionsjaelland.dk
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Adile Orhan, MD
- Telefonní číslo: +4560807762
- E-mail: aor@regionsjaelland.dk
Studijní místa
-
-
-
København, Dánsko, 2200
- Nábor
- Department of Surgical Gastroenterology
-
Kontakt:
- Stefan K Burgdorf, MD, PhD
- Telefonní číslo: +4535458225
- E-mail: stefan.kobbelgaard.burgdorf.02@regionh.dk
-
Køge, Dánsko, 4600
- Zatím nenabíráme
- Ismail Gögenur
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ismail Gögenur, Professor
-
Kontakt:
- Adile Orhan, MD
- Telefonní číslo: +4560807762
- E-mail: aor@regionsjaelland.dk
-
Kontakt:
- Ismail Gögenur, Prof.
- Telefonní číslo: +4547323181
- E-mail: igo@regionsjaelland.dk
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Adile Orhan, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s podezřením na chirurgicky resekabilní karcinom pankreatu
- Indikace k chirurgické léčbě s kurativním záměrem.
- Poskytněte písemný informovaný souhlas.
- Pacienti starší 18 let.
Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako ženy v rozmezí od období menarche do období po menopauze, pokud nejsou trvale sterilní (např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie). Postmenopauza je definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
WOCBP by měla používat bezpečnou a vysoce účinnou antikoncepci (jak je uvedeno v „Doporučení týkajících se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích“, verze 1.1., sekce 4.1, od Skupiny pro usnadnění a koordinaci klinických studií) po celou dobu trvání studie. V případě nejistoty ohledně těhotenství lze použít doplňkový těhotenský test, buď jako vysoce citlivý těhotenský test v séru nebo moči.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s:
- Chronická hypotenze, systolický krevní tlak < 100 mg Hg u žen a < 110 mg Hg u mužů.
- Bradykardie, puls < 50 tepů za minutu.
- Astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc
- Srdeční insuficience s postižením (< 50 %) ejekční frakce levé komory (LVEF), léčená nebo neléčená.
- Ledvinová insuficience, definovaná jako eGFR < 20 ml/min.
- Jaterní insuficience definovaná jako chronicky vysoké jaterní enzymy nebo známé chronické onemocnění jater (např. hepatitida, steatóza, cirhóza).
- Cor pulmonale
- Kardiogenní šok
- Závažné poruchy periferního prokrvení
- Známá nebo nově diagnostikovaná současná metabolická acidóza (např. v nedávné analýze arteriální punkce).
- Známá přecitlivělost na propranolol nebo na jednu nebo více pomocných látek.
- V současnosti neléčený feochromocytom.
- Historie Prinzmetalovy anginy.
- Syndrom nemocného sinu nebo atrioventrikulární blok v anamnéze.
- Anamnéza cévní mozkové příhody nebo jakékoli předchozí kardiovaskulární příhody.
- Neoadjuvantní onkologická léčba pro podezření na primární karcinom pankreatu v anamnéze.
- Nedávné nebo současné (do 3 měsíců) užívání propranololu nebo jakéhokoli jiného beta-blokátoru.
- Nedávné nebo současné (do 3 měsíců) užívání některého z následujících léků: anxiolytika, blokátory kalciových kanálů, agonista beta-adrenergních receptorů.
- Anamnéza, která klasifikuje pacienta jako křehkého nebo nevhodného pro zařazení vyšetřujícím lékařem.
- Histopatologické vyšetření odhalující benigní lézi.
- Předvídatelná špatná kompliance v důsledku již existujícího psychiatrického onemocnění, demence nebo neschopnosti číst nebo mluvit dostatečně dánsky, což má za následek nemožnost poskytnout dobře informovaný písemný souhlas.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Propranolol
Propranolol bude podáván 40 mg dvakrát denně (ráno a večer) 10 dní před operací rakoviny slinivky břišní
|
Ústní podání.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo bude podáváno dvakrát denně (ráno a večer) 10 dní před operací rakoviny slinivky břišní.
|
Ústní podání.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Předoperační úzkost
Časové okno: Získáno před operací na začátku (bezprostředně po zařazení) a bezprostředně po intervenci (před operací)
|
Hodnoceno pomocí dotazníku Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA).
|
Získáno před operací na začátku (bezprostředně po zařazení) a bezprostředně po intervenci (před operací)
|
|
Předoperační úzkost a deprese
Časové okno: Získáno před operací na začátku (bezprostředně po zařazení) a bezprostředně po intervenci (před operací)
|
Hodnoceno prostřednictvím dotazníku Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).
|
Získáno před operací na začátku (bezprostředně po zařazení) a bezprostředně po intervenci (před operací)
|
|
Předoperační kvalita života
Časové okno: Získáno před operací na začátku (bezprostředně po zařazení) a bezprostředně po intervenci (před operací)
|
Předoperační kvalita života hodnocena pomocí dotazníku kvality života.
|
Získáno před operací na začátku (bezprostředně po zařazení) a bezprostředně po intervenci (před operací)
|
|
Hustota a podtypy lymfocytů infiltrujících nádor v mikroprostředí nádoru.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Histopatologické hodnocení hustoty a subtypů lymfocytů infiltrujících nádor. Bude použita imunohistochemická technika. |
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Desmoplazie v mikroprostředí nádoru.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Histopatologické hodnocení desmoplazie v mikroprostředí nádoru. Bude použita imunohistochemická technika. |
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Nervové markery v nádorovém mikroprostředí.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Histopatologické hodnocení exprese nervových markerů (např. NGF, BDNF, tyrosinhydroxyláza) Bude použita imunohistochemická technika. |
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Exprese adrenergního receptoru (ADRB1&ADRB2) v mikroprostředí nádoru.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Histopatologické hodnocení exprese adrenergních receptorů (ADRB1 a ADRB2). K tomuto účelu bude použita imunohistochemická technika. |
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Prostorová distribuce imunitních buněk v nádorovém mikroprostředí.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
K tomuto účelu bude využita prostorová distribuce imunitních buněk v mikroprostředí nádoru pomocí Imunohistochemické techniky a techniky NanoString GeoMx.
|
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Imunitní buňky a podtypy ve vzorcích krve
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Hodnocení počtu a podskupin imunitních buněk v získaných vzorcích krve před a po léčbě propranololem a mezi dvěma rameny (propranolol versus placebo).
To bude vyšetřeno pomocí průtokové cytometrie.
|
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Cirkulující nádorové buňky před a po zásahu do krevních vzorků.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Hodnocení cirkulujících nádorových buněk ve vzorcích krve před a po intervenci.
|
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Genová exprese na úrovni RNA ve vzorcích krve.
Časové okno: Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
Exprese genů souvisejících s imunitním dozorem na úrovni RNA prostřednictvím techniky NanoString nCounter.
|
Prostřednictvím dokončení studia. Nejpozději do 1 roku od ukončení zkoušky posledním účastníkem.
|
|
Variabilita srdeční frekvence v obou ramenech studie
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 1 rok.
|
Zkoumání rozdílů ve variabilitě srdeční frekvence mezi účastníky a mezi intervenční a srovnávací skupinou.
|
Po ukončení studia v průměru 1 rok.
|
|
Pooperační komplikace
Časové okno: Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Hodnocení pooperačních komplikací na základě Clavien-Dindo Score (CD) v rozmezí I až V, kde I je jakýkoli pokles od normálního pooperačního průběhu a V je smrt pacienta.
|
Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
|
Přežití 30 dní po operaci
Časové okno: Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Hodnocení přežití 30 dní po operaci.
|
Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
|
Přežití 90 dní po operaci
Časové okno: Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Hodnocení přežití 90 dní po operaci.
|
Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
|
Celkové přežití 1 rok po operaci
Časové okno: Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Hodnocení celkového přežití 1 rok po operaci
|
Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
|
Celkové přežití 3 roky po operaci
Časové okno: Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Hodnocení celkového přežití 3 roky po operaci
|
Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
|
Celkové přežití 5 let po operaci
Časové okno: Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Hodnocení celkového přežití 5 let po operaci
|
Poté, co účastník dokončí zkoušku, a kdy je termín poslední kontroly (5 let od operace).
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost 40 mg propranololu dvakrát denně na krevní tlak.
Časové okno: Po dokončení studie do 14 dnů po operaci.
|
Zkoumání bezpečnosti předoperačního propranololu 40 mg dvakrát denně před elektivním chirurgickým výkonem pro karcinom slinivky břišním kontinuálním domácím měřením krevního tlaku dvakrát denně během období intervence.
|
Po dokončení studie do 14 dnů po operaci.
|
|
Bezpečnost 40 mg propranololu dvakrát denně na srdeční frekvenci.
Časové okno: Po dokončení studie do 14 dnů po operaci.
|
Zkoumání bezpečnosti předoperačního propranololu 40 mg dvakrát denně před elektivním chirurgickým výkonem pro karcinom pankreatu kontinuálním domácím měřením srdeční frekvence dvakrát denně během období intervence.
|
Po dokončení studie do 14 dnů po operaci.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Možnost zavedení předoperačního propranololu v předoperačním prostředí u pacientů s karcinomem pankreatu pomocí rámce APEASE.
Časové okno: Do 1 roku od ukončení zkoušky.
|
Zkoumání proveditelnosti a implementace předoperační dávky 40 mg propranololu dvakrát denně u pacientů podstupujících operaci pro karcinom slinivky břišní.
Výzvy při implementaci budou posuzovány pomocí rámce APEASE, který zohledňuje přijatelnost, praktičnost, efektivitu, cenovou dostupnost, vedlejší efekty a spravedlnost.
|
Do 1 roku od ukončení zkoušky.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Ismail Gögenur, Professor, Center for Surgical Science, Zealand University Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Onemocnění endokrinního systému
- Novotvary trávicího systému
- Novotvary endokrinních žláz
- Onemocnění slinivky břišní
- Novotvary pankreatu
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní beta-antagonisté
- Adrenergní antagonisté
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Látky proti arytmii
- Antihypertenziva
- Vazodilatační činidla
- Propranolol
Další identifikační čísla studie
- EU CT 2023-506553-37-00
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .