Esame della sicurezza, dell'efficacia e della fattibilità del propranololo preoperatorio nei pazienti con PDAC. (IMPULS)

Lo studio sarà condotto come studio pilota per testare l'efficacia, la sicurezza e la fattibilità del propranololo sull'ansia preoperatoria in pazienti sottoposti a intervento chirurgico addominale per sospetto adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Inoltre, verrà esaminata l'implementazione dello studio, compresa la conformità dei partecipanti a una configurazione ibrida di tipo 1.

Un totale di 30 partecipanti saranno inclusi e randomizzati per ricevere propranololo o placebo due volte al giorno con 15 pazienti in ciascun braccio. A seguito di questo studio, verrà effettuato un calcolo della potenza per rivelare il numero effettivo di partecipanti necessari in ciascun braccio per un potenziale studio clinico randomizzato di follow-up sugli esiti primari di interesse. Pertanto, i risultati di questo studio possono essere utilizzati per futuri calcoli di potenza per studi clinici relativi a questo argomento.

Obiettivi primari: Efficacia

Valutare l'efficacia del propranololo preoperatorio sull'ansia vissuta dal paziente e sull'espressione genica tumorigenica rispetto al placebo è l'obiettivo primario di questo studio.

Gli obiettivi primari sono ulteriormente suddivisi in obiettivi clinici primari, obiettivi traslazionali primari ed endpoint esplorativi.

Obiettivi clinici primari:

Gli obiettivi clinici primari sono valutare l'ansia preoperatoria vissuta dal paziente nei pazienti che ricevono l'inibitore non selettivo del recettore beta-2-adrenergico, propranololo, rispetto al placebo.

Inoltre, verrà misurata la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) per valutare i cambiamenti nel sistema nervoso autonomo in relazione all'intervento chirurgico. L'HRV viene calcolato dalla variazione dell'intervallo tra onde R consecutive in una serie temporale ECG e i risultati suggeriscono che è associato alle complicanze intra e postoperatorie. Poiché l'HRV riflette la regolazione del nodo senoatriale, si prevede che sia influenzato dal blocco beta-adrenergico causato dal propranololo preoperatorio. L'analisi di questa relazione fornirà conoscenze essenziali per comprendere come si comporta l'HRV nel periodo perioperatorio.

Infine, verrà effettuato il follow-up dei partecipanti che ricevono propranololo rispetto al placebo.

Parametri dell'effetto clinico primario:

I seguenti parametri degli effetti primari verranno utilizzati per studiare gli obiettivi clinici primari:

• I livelli di ansia saranno misurati principalmente dalla scala di valutazione dell'ansia di Hamilton (HAM-A) e secondariamente dalla scala di ansia e depressione ospedaliera (HADS). Il questionario sulla qualità della vita (QoL) dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) per il cancro del pancreas verrà utilizzato per valutare la qualità della vita.
• L'HRV viene calcolato dall'ECG continuo raccolto da un monitor Holter. Il monitor è un piccolo apparecchio indossabile con un cavo, posizionato sullo sterno del paziente. Viene applicato il giorno 9 preoperatorio e verrà eseguito ininterrottamente fino al giorno 7 postoperatorio circa. I calcoli effettivi vengono ottenuti post hoc utilizzando un software specializzato per l'analisi HRV.
• Follow-up a 30 e 90 giorni dopo l'intervento chirurgico, inclusi parametri quali sopravvivenza e complicanze postoperatorie.
• Follow-up a lungo termine a 1 anno, 3 anni e 5 anni dopo l'intervento chirurgico, compresi i dati di sopravvivenza e recidiva.

Obiettivi traslazionali primari:

Gli obiettivi traslazionali primari sono esaminare i cambiamenti sistemici (biochimici) e locali (TME delle resezioni) del trattamento con propranololo rispetto al placebo. Verranno analizzate specificatamente le alterazioni nei geni pro-metastatici e proinfiammatori.

Parametri dell'effetto traslazionale primario:

• Prelievo di sangue per l'analisi di biomarcatori pro-metastatici e proinfiammatori.
• Espressione di geni pro-metastatici e proinfiammatori nel tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) ottenuto dopo resezione chirurgica.

Endpoint esplorativi:

La potenziale influenza delle variazioni genetiche tra partecipanti (farmacogenetica) sui livelli misurati di propranololo sierico e sulla risposta allo stress chirurgico sarà studiata come endpoint esplorativi. Saranno interessanti anche le differenze nel metabolismo dei farmaci (farmacocinetica) tra i partecipanti.

Obiettivi secondari: Sicurezza

Successivamente, verranno valutate la tolleranza e la sicurezza dell'intervento in questo studio pilota (ad esempio, effetti avversi, numero di pazienti che necessitano di riduzione della dose, ecc.). Verranno esaminate le variazioni della frequenza cardiaca (HR) e della pressione sanguigna (BP) durante il periodo di intervento per testare la sicurezza e la tollerabilità del propranololo preoperatorio.

Parametri dell'effetto secondario:

• Misurazione dei cambiamenti nella frequenza cardiaca e nella pressione arteriosa a riposo durante il periodo di intervento con i misuratori di pressione sanguigna distribuiti.
• Endpoint di sicurezza: stordimento, letargia, ipotensione, bradicardia e altri sintomi ed effetti collaterali che possono essere correlati al trattamento con propranololo.

Obiettivi terziari: Fattibilità

Inoltre, verrà esaminata la fattibilità di questo intervento utilizzando il quadro APEASE, che valuta fattori quali accessibilità economica, fattibilità, efficacia, accettabilità, effetti collaterali ed equità, determinando così la volontà di adottare questa strategia. Ciò aiuterà a identificare gli ostacoli e i fattori abilitanti per un futuro studio più ampio. I dettagli relativi al quadro APEASE sono descritti nella sezione valutazioni.

Questo studio sarà condotto in conformità con i principi di buona pratica clinica e riportato secondo il CONSORT e gli standard StaRI complementari per gli studi di implementazione.