Examen de la seguridad, eficacia y viabilidad del propranolol preoperatorio en pacientes con PDAC. (IMPULS)
Examen del impacto del propranolol en la ansiedad preoperatoria y en los cambios tumorigénicos en pacientes con adenocarcinomas ductales pancreáticos: un ensayo piloto aleatorizado, triple ciego y controlado con placebo
El ensayo IMPULS es un ensayo piloto aleatorizado, triple ciego, controlado con placebo, de un solo centro, que examina la eficacia y seguridad del propranolol preoperatorio en pacientes programados para cirugía de cáncer de páncreas. El estudio se lleva a cabo como un ensayo híbrido de implementación de eficacia tipo 1 en 30 pacientes.
Este estudio está diseñado para proporcionar datos piloto para un futuro estudio perioperatorio más amplio de propranolol con el objetivo de mejorar los resultados de la cirugía del cáncer de páncreas.
En total, se asignarán 30 participantes en una proporción de 1:1 con 15 participantes inscritos en cada brazo del ensayo (propranolol versus placebo). A los participantes se les asignará 40 mg de propranolol dos veces al día o placebo dos veces al día en 10 días antes de la cirugía planificada.
Resultados primarios: Evaluación de la eficacia del propranolol preoperatorio sobre la ansiedad y los cambios protumorales (p. ej., en el tejido tumoral y en muestras de sangre) en pacientes sometidos a cirugía por cáncer de páncreas. Además, obtener datos de seguimiento (p. ej., mortalidad a 90 días, complicaciones posoperatorias, etc. de los pacientes que recibieron propranolol versus placebo). También se examinará la variabilidad de la frecuencia cardíaca entre los participantes.
Secundario: Examinar la seguridad y tolerabilidad de 40 mg de propranolol preoperatorio dos veces al día en pacientes sometidos a cirugía por cáncer de páncreas.
Terciario: Evaluación de la viabilidad e implementación del ensayo (utilizando el marco APEASE). Esto ayudará a identificar barreras y facilitadores para un futuro estudio más amplio.
El tratamiento de corta duración con propranolol se considera seguro con un perfil de seguridad leve y manejable. En el protocolo se incluyen la gestión de riesgos, mitigaciones y directrices para garantizar la seguridad del paciente. Dado que este ensayo clínico es de naturaleza exploratoria, no se realiza ningún cálculo del tamaño de la muestra.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio se llevará a cabo como un estudio piloto para probar la eficacia, seguridad y viabilidad del propranolol en la ansiedad preoperatoria en pacientes sometidos a cirugía abdominal por sospecha de adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). Además, se examinará la implementación de la prueba, incluido el cumplimiento de los participantes en una configuración híbrida tipo 1.
Se incluirán y asignarán al azar un total de 30 participantes para recibir propranolol o placebo dos veces al día con 15 pacientes en cada grupo. Después de este estudio, se realizará un cálculo de potencia para revelar el número real de participantes necesarios en cada brazo para un posible ensayo clínico aleatorizado de seguimiento sobre los resultados primarios de interés. Por lo tanto, los resultados de este estudio se pueden utilizar para futuros cálculos de potencia para ensayos clínicos relacionados con este tema.
Objetivos primarios: Eficacia
Evaluar la eficacia del propranolol preoperatorio sobre la ansiedad que experimenta el paciente y sobre la expresión de genes tumorigénicos en comparación con placebo es el objetivo principal de este ensayo.
Los objetivos primarios se dividen a su vez en objetivos clínicos primarios, objetivos traslacionales primarios y criterios de valoración exploratorios.
Objetivos clínicos primarios:
Los objetivos clínicos principales son evaluar la ansiedad que experimentan los pacientes preoperatorios en pacientes que reciben el inhibidor no selectivo del receptor beta-2-adrenérgico, propranolol, en comparación con placebo.
Además, se medirá la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) para evaluar los cambios en el sistema nervioso autónomo en relación con la cirugía. La VFC se calcula a partir de la variación del intervalo entre ondas R consecutivas en una serie temporal de ECG y los resultados sugieren que está asociada con las complicaciones intra y posoperatorias. Como la VFC refleja la regulación del nódulo sinoauricular, se espera que se vea afectada por el bloqueo beta-adrenérgico causado por el propranolol preoperatorio. El análisis de esta relación proporcionará conocimientos esenciales para comprender cómo se comporta la VFC perioperatoriamente.
Por último, se realizará un seguimiento de los participantes que reciban propranolol en comparación con placebo.
Parámetros de efecto clínico primario:
Se utilizarán los siguientes parámetros de efecto primario para investigar los objetivos clínicos primarios:
- Los niveles de ansiedad se medirán principalmente mediante la Escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) y, en segundo lugar, mediante la Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS). El cuestionario de calidad de vida (CdV) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) para el cáncer de páncreas se utilizará para evaluar la calidad de vida.
- La VFC se calcula a partir de un ECG continuo recopilado por un monitor Holter. El monitor es un pequeño aparato portátil con un cable que se coloca en el esternón del paciente. Se aplica el día 9 preoperatorio y se ejecutará de forma continua hasta aproximadamente el día 7 postoperatorio. Los cálculos reales se logran post hoc utilizando un software especializado para el análisis de la VFC.
- Seguimiento a los 30 y 90 días después de la cirugía, incluyendo parámetros como supervivencia y complicaciones posoperatorias.
- Seguimiento a largo plazo al año, 3 años y 5 años después de la cirugía, incluidos datos de supervivencia y recurrencia.
Objetivos traslacionales primarios:
Los principales objetivos traslacionales son examinar los cambios sistémicos (bioquímicos) y locales (TME de resecciones) al tratamiento con propranolol en comparación con placebo. Se analizarán específicamente las alteraciones en los genes pro-metastásicos y proinflamatorios.
Parámetros primarios del efecto traslacional:
- Muestreo de sangre para el análisis de biomarcadores pro-metastásicos y proinflamatorios.
- Expresión de genes pro-metastásicos y proinflamatorios en tejido canceroso fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) obtenido después de la resección quirúrgica.
Puntos finales exploratorios:
La influencia potencial de las variaciones genéticas entre participantes (farmacogenética) en los niveles medidos de propranolol sérico y la respuesta al estrés quirúrgico se investigarán como criterios de valoración exploratorios. También serán de interés las diferencias en el metabolismo de los fármacos (farmacocinética) entre los participantes.
Objetivos secundarios: Seguridad
En segundo lugar, se evaluará la tolerancia y seguridad de la intervención en este estudio piloto (p. ej., efectos adversos, número de pacientes que necesitan reducción de dosis, etc.). Los cambios en la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA) durante el período de intervención serán examinados para probar la seguridad y tolerabilidad del propranolol preoperatorio.
Parámetros del efecto secundario:
- Medir los cambios en la FC y la PA en reposo durante el período de intervención con monitores de presión arterial entregados.
- Criterios de valoración de seguridad: mareos, letargo, hipotensión, bradicardia y otros síntomas y efectos secundarios que pueden estar relacionados con el tratamiento con propranolol.
Objetivos terciarios: viabilidad
Además, se examinará la viabilidad de esta intervención utilizando el marco APEASE, que evalúa factores como asequibilidad, practicabilidad, efectividad, aceptabilidad, efectos secundarios y equidad, determinando así la voluntad de adoptar esta estrategia. Esto ayudará a identificar barreras y facilitadores para un futuro estudio más amplio. Los detalles sobre el marco APEASE se describen en evaluaciones.
Este ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas Clínicas y se informará de acuerdo con el CONSORT y los estándares complementarios StaRI para estudios de implementación.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ismail Gögenur, Professor
- Número de teléfono: +4547323181
- Correo electrónico: igo@regionsjaelland.dk
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Adile Orhan, MD
- Número de teléfono: +4560807762
- Correo electrónico: aor@regionsjaelland.dk
Ubicaciones de estudio
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-
København, Dinamarca, 2200
- Reclutamiento
- Department of Surgical Gastroenterology
-
Contacto:
- Stefan K Burgdorf, MD, PhD
- Número de teléfono: +4535458225
- Correo electrónico: stefan.kobbelgaard.burgdorf.02@regionh.dk
-
Køge, Dinamarca, 4600
- Aún no reclutando
- Ismail Gögenur
-
Investigador principal:
- Ismail Gögenur, Professor
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Contacto:
- Adile Orhan, MD
- Número de teléfono: +4560807762
- Correo electrónico: aor@regionsjaelland.dk
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Contacto:
- Ismail Gögenur, Prof.
- Número de teléfono: +4547323181
- Correo electrónico: igo@regionsjaelland.dk
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Investigador principal:
- Adile Orhan, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con sospecha de cáncer de páncreas resecable quirúrgicamente
- Indicación de tratamiento quirúrgico con intención curativa.
- Proporcionar consentimiento informado por escrito.
- Pacientes mínimo 18 años.
Las mujeres en edad fértil (WOCBP) se definen como mujeres que van desde el período de la menarquia hasta el período posmenopáusico, a menos que sean permanentemente estériles (p. ej., histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral). La posmenopausia se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
WOCBP debe utilizar un método anticonceptivo seguro y altamente eficaz (como se indica en las "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos", versión 1.1., apartado 4.1, del Grupo de Facilitación y Coordinación de Ensayos Clínicos) durante todo el periodo del ensayo. En casos de incertidumbre sobre el embarazo, se pueden utilizar pruebas de embarazo adicionales, ya sea como prueba de embarazo en suero o en orina altamente sensible.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con:
- Hipotensión crónica, presión arterial sistólica < 100 mg Hg para mujeres y < 110 mg Hg para hombres.
- Bradicardia, pulso < 50 latidos por minuto.
- Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica
- Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) afectada (< 50 %), tratada o no.
- Insuficiencia renal, definida como eGFR <20 ml/min.
- Insuficiencia hepática definida como enzimas hepáticas crónicamente altas o enfermedad hepática crónica conocida (p. ej., hepatitis, esteatosis, cirrosis).
- Cor pulmonale
- Shock cardiogénico
- Trastornos circulatorios periféricos graves
- Acidosis metabólica actual conocida o recién diagnosticada (p. ej., en análisis recientes de punción arterial).
- Hipersensibilidad conocida al propranolol o a uno o más de los excipientes.
- Feocromocitoma actualmente no tratado.
- Historia de la angina de Prinzmetals.
- Historia de síndrome del seno enfermo o bloqueo auriculoventricular.
- Historia de ictus o cualquier evento cardiovascular previo.
- Antecedentes de tratamiento oncológico neoadyuvante por sospecha de cáncer de páncreas primario.
- Uso reciente o presente (dentro de los 3 meses) de propranolol o cualquier otro betabloqueante.
- Uso reciente o presente (dentro de los 3 meses) de cualquiera de los siguientes medicamentos: ansiolíticos, bloqueadores de los canales de calcio, agonistas de los receptores beta-adrenérgicos.
- Historia clínica que clasifique al paciente como frágil o no apto para su inclusión por parte del médico examinador.
- El examen histopatológico revela lesión benigna.
- Mal cumplimiento predecible, debido a una enfermedad psiquiátrica preexistente, demencia o no poder leer o hablar suficiente danés, lo que resulta en no poder proporcionar un consentimiento por escrito bien informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Propranolol
Se administrará propranolol 40 mg dos veces al día (mañana y noche) en 10 días antes de la cirugía por cáncer de páncreas.
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Administracion oral.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
El placebo se administrará dos veces al día (mañana y noche) en 10 días antes de la cirugía por cáncer de páncreas.
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Administracion oral.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Ansiedad preoperatoria
Periodo de tiempo: Obtenido preoperatoriamente al inicio del estudio (inmediatamente después de la inclusión) e inmediatamente después de la intervención (antes de la cirugía)
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Evaluado a través del cuestionario de la Escala de Calificación de Ansiedad de Hamilton (HAMA)
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Obtenido preoperatoriamente al inicio del estudio (inmediatamente después de la inclusión) e inmediatamente después de la intervención (antes de la cirugía)
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Ansiedad y depresión preoperatorias.
Periodo de tiempo: Obtenido preoperatoriamente al inicio del estudio (inmediatamente después de la inclusión) e inmediatamente después de la intervención (antes de la cirugía)
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Evaluado a través del cuestionario de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS)
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Obtenido preoperatoriamente al inicio del estudio (inmediatamente después de la inclusión) e inmediatamente después de la intervención (antes de la cirugía)
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Calidad de vida preoperatoria.
Periodo de tiempo: Obtenido preoperatoriamente al inicio del estudio (inmediatamente después de la inclusión) e inmediatamente después de la intervención (antes de la cirugía)
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Calidad de vida preoperatoria evaluada mediante el cuestionario de calidad de vida.
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Obtenido preoperatoriamente al inicio del estudio (inmediatamente después de la inclusión) e inmediatamente después de la intervención (antes de la cirugía)
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Densidad y subtipos de linfocitos infiltrantes de tumores en el microambiente tumoral.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Evaluación histopatológica de la densidad y subtipos de linfocitos infiltrantes de tumores. Se utilizará la técnica de inmunohistoquímica. |
Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Desmoplasia en el microambiente tumoral.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Evaluación histopatológica de la desmoplasia en el microambiente tumoral. Se utilizará la técnica de inmunohistoquímica. |
Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Marcadores neuronales en el microambiente tumoral.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Evaluación histopatológica de la expresión de marcadores neurales (p. ej., NGF, BDNF, tirosina hidroxilasa) Se utilizará la técnica de inmunohistoquímica. |
Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Expresión del receptor adrenérgico (ADRB1 y ADRB2) en el microambiente tumoral.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Evaluación histopatológica de la expresión de receptores adrenérgicos (ADRB1 y ADRB2). Para ello se utilizará la técnica de inmunohistoquímica. |
Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Distribución espacial de células inmunes en el microambiente tumoral.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Para ello se utilizará la distribución espacial de células inmunes en el microambiente tumoral mediante la técnica de inmunohistoquímica y las técnicas NanoString GeoMx.
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Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Células inmunes y subtipos en muestras de sangre.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Evaluación del número y subconjuntos de células inmunitarias en las muestras de sangre obtenidas antes y después del tratamiento con propranolol y entre los dos brazos (propranolol versus placebo).
Esto se examinará mediante citometría de flujo.
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Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Células tumorales circulantes antes y después de la intervención en muestras de sangre.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Evaluación de células tumorales circulantes en muestras de sangre antes y después de la intervención.
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Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Expresión genética a nivel de ARN en muestras de sangre.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Expresión a nivel de ARN de genes relacionados con la vigilancia inmune mediante la técnica NanoString nCounter.
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Hasta la finalización del estudio. A más tardar dentro de 1 año desde que el último participante completa la prueba.
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Variabilidad de la frecuencia cardíaca en ambos brazos del ensayo.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año.
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Examinar las diferencias en la variabilidad de la frecuencia cardíaca entre los participantes y entre la intervención y el grupo de comparación.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año.
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Complicaciones postoperatorias
Periodo de tiempo: Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Evaluación de complicaciones posoperatorias según la puntuación de Clavien-Dindo (CD) que va de I a V, donde I es cualquier deterioro del curso posoperatorio normal y V es la muerte del paciente.
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Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Supervivencia 30 días después de la cirugía.
Periodo de tiempo: Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Evaluación de la supervivencia a los 30 días de la cirugía.
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Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Supervivencia 90 días después de la cirugía.
Periodo de tiempo: Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Evaluación de la supervivencia a los 90 días de la cirugía.
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Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Supervivencia global 1 año después de la cirugía
Periodo de tiempo: Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Evaluación de la supervivencia global 1 año después de la cirugía.
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Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Supervivencia global 3 años después de la cirugía
Periodo de tiempo: Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Evaluación de la supervivencia global 3 años después de la cirugía.
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Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Supervivencia global 5 años después de la cirugía
Periodo de tiempo: Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Evaluación de la supervivencia global 5 años después de la cirugía.
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Después de que el participante finalice la prueba y cuándo vence la fecha del último seguimiento (5 años desde la cirugía).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Seguridad de 40 mg de propranolol dos veces al día sobre la presión arterial.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, dentro de los 14 días posteriores a la cirugía.
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Examinar la seguridad de 40 mg de propranolol preoperatorio dos veces al día antes de la cirugía electiva para el cáncer de páncreas mediante mediciones continuas en el hogar de la presión arterial dos veces al día durante el período de intervención.
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Hasta la finalización del estudio, dentro de los 14 días posteriores a la cirugía.
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Seguridad de 40 mg de propranolol dos veces al día sobre la frecuencia cardíaca.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, dentro de los 14 días posteriores a la cirugía.
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Examinar la seguridad de 40 mg de propranolol preoperatorio dos veces al día antes de la cirugía electiva para el cáncer de páncreas mediante mediciones continuas en el hogar de la frecuencia cardíaca dos veces al día durante el período de intervención.
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Hasta la finalización del estudio, dentro de los 14 días posteriores a la cirugía.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Viabilidad de implementar propranolol preoperatorio en el entorno preoperatorio para pacientes con cáncer de páncreas utilizando el marco APEASE.
Periodo de tiempo: Dentro de 1 año desde el final del ensayo.
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Examinar la viabilidad y la implementación de 40 mg de propranolol preoperatorio dos veces al día en pacientes sometidos a cirugía por cáncer de páncreas.
Los desafíos en la implementación se evaluarán mediante el uso del marco APEASE, que analiza la aceptabilidad, la viabilidad, la eficacia, la asequibilidad, los efectos indirectos y la equidad.
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Dentro de 1 año desde el final del ensayo.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ismail Gögenur, Professor, Center for Surgical Science, Zealand University Hospital
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
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- EU CT 2023-506553-37-00
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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