Undersøgelse af sikkerhed, effektivitet og gennemførlighed af præoperativ propranolol hos patienter med PDAC. (IMPULS)

Studiet vil blive udført som et pilotstudie for at teste effektivitet, sikkerhed og gennemførlighed af propranolol på præoperativ angst hos patienter, der gennemgår abdominal kirurgi for mistanke om pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC). Ydermere vil gennemførelsen af ​​forsøget, herunder compliance af deltagerne i et hybrid type 1 setup, blive undersøgt.

I alt 30 deltagere vil blive inkluderet og randomiseret til at modtage enten propranolol eller placebo to gange dagligt med 15 patienter i hver arm. Efter denne undersøgelse vil en effektberegning blive udført for at afsløre det faktiske antal nødvendige deltagere i hver arm til et potentielt opfølgende randomiseret klinisk forsøg på primære resultater af interesse. Resultaterne fra denne undersøgelse kan således bruges til fremtidige effektberegninger til kliniske forsøg relateret til dette emne.

Primære mål: Effektivitet

Evaluering af effektiviteten af ​​præoperativ propranolol på patientoplevet angst og på tumorigent genekspression sammenlignet med placebo er det primære formål med dette forsøg.

Primære mål er yderligere opdelt i primære kliniske mål, primære translationelle mål og eksplorative endepunkter.

Primære kliniske mål:

De primære kliniske mål er at evaluere præoperativ patientoplevet angst hos patienter, der får den ikke-selektive beta-2-adrenerge receptorhæmmer, propranolol, sammenlignet med placebo.

Yderligere vil hjertefrekvensvariabilitet (HRV) blive målt for at evaluere ændringer i det autonome nervesystem i forhold til operation. HRV beregnes ud fra intervalvariationen mellem på hinanden følgende R-bølger i en EKG-tidsserie, og resultater tyder på, at det er forbundet med de intra- og postoperative komplikationer. Da HRV afspejler sinoatrial node-regulering, forventes den at blive påvirket af den beta-adrenerge blokade forårsaget af præoperativ propranolol. At analysere denne relation vil give væsentlig viden til at forstå, hvordan HRV opfører sig perioperativt.

Til sidst vil der blive fulgt op på deltagerne, der får propranolol sammenlignet med placebo.

Primære kliniske effektparametre:

Følgende primære effektparametre vil blive brugt til at undersøge de primære kliniske mål:

• Angstniveauer vil primært blive målt ved The Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) og sekundært ved The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft (EORTC) livskvalitetsspørgeskema (QoL) til kræft i bugspytkirtlen vil blive brugt til at vurdere livskvalitet.
• HRV beregnes ud fra kontinuerligt EKG opsamlet af en Holter-monitor. Monitoren er et lille bærbart apparat med én ledning, placeret på patientens brystben. Det påføres på præoperativ dag 9 og vil køre kontinuerligt indtil ca. postoperativ dag 7. De faktiske beregninger opnås post hoc ved hjælp af software specialiseret til HRV-analyse.
• Opfølgning 30 og 90 dage efter operationen inklusive parametre som overlevelse og postoperative komplikationer.
• Langtidsopfølgning 1 år, 3 år og 5 år efter operationen inklusive overlevelses- og recidivdata.

Primære translationelle mål:

De primære translationelle mål er at undersøge de systemiske (biokemiske) og lokale ændringer (TME af resektioner) til propranololbehandling sammenlignet med placebo. Ændringer i pro-metastatiske og proinflammatoriske gener vil specifikt blive analyseret.

Primære translationelle effektparametre:

• Blodprøvetagning til analyse af pro-metastatiske og proinflammatoriske biomarkører.
• Ekspression af pro-metastatiske og proinflammatoriske gener i formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) cancervæv opnået efter kirurgisk resektion.

Udforskende endepunkter:

Den potentielle indflydelse af genetiske variationer mellem deltagere (farmakogenetik) på målte niveauer af serumpropranolol og respons på kirurgisk stress vil blive undersøgt som eksplorative endepunkter. Forskellene i lægemiddelmetabolisme (farmakokinetik) blandt deltagere vil også være af interesse.

Sekundære mål: Sikkerhed

Sekundært vil tolerance og sikkerhed ved interventionen i dette pilotstudie (f.eks. bivirkninger, antal patienter, der har behov for dosisreduktion osv.) blive evalueret. Ændringer i hjertefrekvens (HR) og blodtryk (BP) i løbet af interventionsperioden vil blive undersøgt for at teste sikkerhed og tolerabilitet af præoperativ propranolol.

Sekundære effektparametre:

• Måling af ændringerne i hvilende HR og BP i interventionsperioden med udleverede blodtryksmålere.
• Sikkerhedsendepunkter: svimmelhed, sløvhed, hypotension, bradykardi og andre symptomer og bivirkninger, der kan være relateret til propranololbehandling.

Tertiære mål: Gennemførlighed

Derudover vil gennemførligheden af ​​denne intervention ved hjælp af APEASE-rammen, som vurderer faktorer som overkommelighed, gennemførlighed, effektivitet, acceptabilitet, bivirkninger og retfærdighed, og dermed bestemme viljen til at vedtage denne strategi, blive undersøgt. Dette vil hjælpe med at identificere barrierer og muligheder for en fremtidig større undersøgelse. Detaljerne vedrørende APEASE-rammen er beskrevet under vurderinger.

Dette forsøg vil blive udført i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis og rapporteret i henhold til CONSORT og de gratis StaRI-standarder for implementeringsundersøgelser.