Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Durchführbarkeit von präoperativem Propranolol bei Patienten mit PDAC. (IMPULS)

Die Studie wird als Pilotstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Durchführbarkeit von Propranolol bei präoperativer Angst bei Patienten zu testen, die sich einer Bauchoperation wegen Verdachts auf ein duktales Pankreas-Adenokarzinom (PDAC) unterziehen. Darüber hinaus wird die Durchführung des Versuchs einschließlich der Compliance der Teilnehmer in einem hybriden Typ-1-Aufbau untersucht.

Insgesamt werden 30 Teilnehmer eingeschlossen und randomisiert und erhalten zweimal täglich entweder Propranolol oder Placebo mit 15 Patienten in jedem Arm. Im Anschluss an diese Studie wird eine Leistungsberechnung durchgeführt, um die tatsächliche Anzahl der benötigten Teilnehmer in jedem Arm für eine mögliche randomisierte klinische Folgestudie zu interessierenden primären Endpunkten zu ermitteln. Somit können die Ergebnisse dieser Studie für zukünftige Leistungsberechnungen für klinische Studien zu diesem Thema verwendet werden.

Hauptziele: Wirksamkeit

Die Bewertung der Wirksamkeit von präoperativem Propranolol auf die Angst des Patienten und auf die tumorerzeugende Genexpression im Vergleich zu Placebo ist das Hauptziel dieser Studie.

Primäre Ziele werden weiter unterteilt in primäre klinische Ziele, primäre translationale Ziele und explorative Endpunkte.

Primäre klinische Ziele:

Die primären klinischen Ziele bestehen darin, die präoperative Angst des Patienten bei Patienten, die den nichtselektiven Beta-2-Rezeptor-Inhibitor Propranolol erhalten, im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Darüber hinaus wird die Herzfrequenzvariabilität (HRV) gemessen, um Veränderungen im autonomen Nervensystem im Zusammenhang mit einer Operation zu bewerten. Die HRV wird aus der Intervallvariation zwischen aufeinanderfolgenden R-Zacken in einer EKG-Zeitreihe berechnet und die Ergebnisse legen nahe, dass sie mit den intra- und postoperativen Komplikationen zusammenhängt. Da die HRV die Sinusknotenregulation widerspiegelt, wird erwartet, dass sie durch die durch präoperatives Propranolol verursachte beta-adrenerge Blockade beeinflusst wird. Die Analyse dieser Beziehung wird wesentliche Erkenntnisse zum Verständnis des perioperativen Verhaltens der HRV liefern.

Abschließend werden die Teilnehmer, die Propranolol im Vergleich zu Placebo erhalten, weiterverfolgt.

Primäre klinische Wirkungsparameter:

Die folgenden primären Wirkungsparameter werden zur Untersuchung der primären klinischen Ziele verwendet:

• Das Angstniveau wird in erster Linie anhand der Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) und sekundär anhand der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) gemessen. Zur Beurteilung der Lebensqualität wird der Lebensqualitätsfragebogen (QoL) der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) für Bauchspeicheldrüsenkrebs herangezogen.
• Die HRV wird aus einem kontinuierlichen EKG berechnet, das von einem Holter-Monitor erfasst wird. Der Monitor ist ein kleines tragbares Gerät mit einer Leitung, das am Brustbein des Patienten angebracht wird. Die Anwendung erfolgt am präoperativen Tag 9 und läuft kontinuierlich bis etwa zum postoperativen Tag 7. Die eigentlichen Berechnungen werden nachträglich mit einer auf die HRV-Analyse spezialisierten Software durchgeführt.
• Follow-up 30 und 90 Tage nach der Operation, einschließlich Parameter wie Überleben und postoperative Komplikationen.
• Langzeit-Follow-up 1 Jahr, 3 Jahre und 5 Jahre nach der Operation, einschließlich Überlebens- und Rezidivdaten.

Primäre Übersetzungsziele:

Die primären translationalen Ziele bestehen darin, die systemischen (biochemischen) und lokalen Veränderungen (TME von Resektionen) bei der Behandlung mit Propranolol im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Insbesondere werden Veränderungen in prometastatischen und proinflammatorischen Genen analysiert.

Primäre Translationseffektparameter:

• Blutentnahme zur Analyse prometastatischer und proinflammatorischer Biomarker.
• Expression von prometastatischen und proinflammatorischen Genen in formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Krebsgewebe, das nach chirurgischer Resektion gewonnen wurde.

Explorative Endpunkte:

Der potenzielle Einfluss genetischer Variationen zwischen Teilnehmern (Pharmakogenetik) auf die gemessenen Serumpropranololspiegel und die Reaktion auf chirurgischen Stress werden als explorative Endpunkte untersucht. Von Interesse werden auch die Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel (Pharmakokinetik) zwischen den Teilnehmern sein.

Sekundäre Ziele: Sicherheit

Zweitens werden Verträglichkeit und Sicherheit der Intervention in dieser Pilotstudie (z. B. Nebenwirkungen, Anzahl der Patienten, die eine Dosisreduktion benötigen usw.) bewertet. Veränderungen der Herzfrequenz (HR) und des Blutdrucks (BP) während des Interventionszeitraums werden untersucht, um die Sicherheit und Verträglichkeit von präoperativem Propranolol zu testen.

Sekundäreffektparameter:

• Messung der Veränderungen der Ruhe-HF und des Blutdrucks während des Interventionszeitraums mit ausgehändigten Blutdruckmessgeräten.
• Sicherheitsendpunkte: Benommenheit, Lethargie, Hypotonie, Bradykardie und andere Symptome und Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Propranolol-Behandlung zusammenhängen.

Tertiäre Ziele: Machbarkeit

Darüber hinaus wird die Durchführbarkeit dieser Intervention anhand des APEASE-Frameworks untersucht, das Faktoren wie Erschwinglichkeit, Praktikabilität, Wirksamkeit, Akzeptanz, Nebenwirkungen und Gerechtigkeit bewertet und so die Bereitschaft zur Übernahme dieser Strategie bestimmt. Dies wird dazu beitragen, Hindernisse und Voraussetzungen für eine zukünftige größere Studie zu identifizieren. Die Details zum APEASE-Framework werden unter Bewertungen beschrieben.

Diese Studie wird gemäß den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt und gemäß den CONSORT- und den ergänzenden StaRI-Standards für Implementierungsstudien berichtet.