Onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van preoperatief propranolol bij patiënten met PDAC. (IMPULS)

De studie zal worden uitgevoerd als een pilotstudie om de werkzaamheid, veiligheid en haalbaarheid van propranolol op preoperatieve angst te testen bij patiënten die een buikoperatie ondergaan wegens vermoedelijk pancreasductaal adenocarcinoom (PDAC). Verder zal gekeken worden naar de uitvoering van de proef inclusief compliance van de deelnemers in een hybride type 1 opstelling.

In totaal zullen 30 deelnemers worden geïncludeerd en gerandomiseerd om tweemaal daags propranolol of placebo te krijgen, met 15 patiënten in elke arm. Na deze studie zal een powerberekening worden uitgevoerd om het daadwerkelijke aantal benodigde deelnemers in elke arm te onthullen voor een mogelijke vervolggerandomiseerde klinische studie naar de primaire uitkomsten van belang. De resultaten van dit onderzoek kunnen dus worden gebruikt voor toekomstige powerberekeningen voor klinische onderzoeken die verband houden met dit onderwerp.

Primaire doelstellingen: werkzaamheid

Het evalueren van de werkzaamheid van preoperatief propranolol op door de patiënt ervaren angst en op tumorgene genexpressie in vergelijking met placebo is het primaire doel van deze studie.

Primaire doelstellingen zijn verder onderverdeeld in primaire klinische doelstellingen, primaire translationele doelstellingen en verkennende eindpunten.

Primaire klinische doelstellingen:

De primaire klinische doelstellingen zijn het evalueren van preoperatieve door de patiënt ervaren angst bij patiënten die de niet-selectieve bèta-2-adrenerge receptorremmer propranolol krijgen, vergeleken met placebo.

Verder zal de hartslagvariabiliteit (HRV) worden gemeten om veranderingen in het autonome zenuwstelsel in relatie tot chirurgie te evalueren. HRV wordt berekend op basis van de intervalvariatie tussen opeenvolgende R-golven in een ECG-tijdreeks en de resultaten suggereren dat dit verband houdt met de intra- en postoperatieve complicaties. Omdat de HRV de regulatie van de sinoatriale knooppunten weerspiegelt, wordt verwacht dat deze wordt beïnvloed door de bèta-adrenerge blokkade veroorzaakt door preoperatief propranolol. Het analyseren van deze relatie zal essentiële kennis opleveren om te begrijpen hoe HRV zich perioperatief gedraagt.

Ten slotte zal er een follow-up plaatsvinden van de deelnemers die propranolol krijgen in vergelijking met placebo.

Primaire klinische effectparameters:

De volgende primaire effectparameters zullen worden gebruikt om de primaire klinische doelstellingen te onderzoeken:

• Angstniveaus zullen in de eerste plaats worden gemeten met de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) en in de tweede plaats met de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). De levenskwaliteitsvragenlijst (QoL) van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) voor alvleesklierkanker zal worden gebruikt om de kwaliteit van leven te beoordelen.
• HRV wordt berekend op basis van een continu ECG verzameld door een Holter-monitor. De monitor is een klein, draagbaar apparaat met één geleidingsdraad, dat op het borstbeen van de patiënt wordt geplaatst. Het wordt toegepast op preoperatieve dag 9 en blijft doorlopen tot ongeveer postoperatieve dag 7. De daadwerkelijke berekeningen worden post hoc uitgevoerd met behulp van software die gespecialiseerd is in HRV-analyse.
• Follow-up 30 en 90 dagen na de operatie, inclusief parameters zoals overleving en postoperatieve complicaties.
• Langetermijnfollow-up na 1 jaar, 3 jaar en 5 jaar na de operatie, inclusief overlevings- en recidiefgegevens.

Primaire translationele doelstellingen:

De primaire translationele doelstellingen zijn het onderzoeken van de systemische (biochemische) en lokale veranderingen (TME van resecties) van behandeling met propranolol in vergelijking met placebo. Veranderingen in pro-metastatische en pro-inflammatoire genen zullen specifiek worden geanalyseerd.

Primaire translationele effectparameters:

• Bloedafname voor de analyse van pro-metastatische en pro-inflammatoire biomarkers.
• Expressie van pro-metastatische en pro-inflammatoire genen in in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) kankerweefsel verkregen na chirurgische resectie.

Verkennende eindpunten:

De potentiële invloed van genetische variaties tussen deelnemers (farmacogenetica) op de gemeten niveaus van serumpropranolol en de respons op chirurgische stress zal worden onderzocht als verkennende eindpunten. De verschillen in het geneesmiddelmetabolisme (farmacokinetiek) tussen de deelnemers zullen ook van belang zijn.

Secundaire doelstellingen: Veiligheid

In de tweede plaats zullen de tolerantie en veiligheid van de interventie in deze pilotstudie (bijvoorbeeld de bijwerkingen, het aantal patiënten dat een dosisverlaging nodig heeft enz.) worden geëvalueerd. Veranderingen in hartslag (HR) en bloeddruk (BP) tijdens de interventieperiode zullen worden onderzocht om de veiligheid en verdraagbaarheid van preoperatief propranolol te testen.

Secundaire effectparameters:

• Het meten van de veranderingen in hartslag en bloeddruk in rust tijdens de interventieperiode met uitgedeelde bloeddrukmeters.
• Veiligheidseindpunten: licht gevoel in het hoofd, lethargie, hypotensie, bradycardie en andere symptomen en bijwerkingen die verband kunnen houden met de behandeling met propranolol.

Tertiaire doelstellingen: Haalbaarheid

Daarnaast zal de haalbaarheid van deze interventie worden onderzocht met behulp van het APEASE-raamwerk, dat factoren als betaalbaarheid, uitvoerbaarheid, effectiviteit, aanvaardbaarheid, bijwerkingen en billijkheid beoordeelt, waardoor de bereidheid wordt bepaald om deze strategie te adopteren. Dit zal helpen bij het identificeren van belemmeringen en mogelijkheden voor een toekomstig groter onderzoek. De details met betrekking tot het APEASE-framework worden beschreven onder beoordelingen.

Deze proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van Good Clinical Practice en gerapporteerd volgens de CONSORT en de aanvullende StaRI-normen voor implementatiestudies.