Examinando a segurança, eficácia e viabilidade do propranolol pré-operatório em pacientes com PDAC. (IMPULS)
Examinando o impacto do propranolol na ansiedade pré-operatória e nas alterações tumorigênicas em pacientes com adenocarcinomas ductais pancreáticos: um ensaio piloto randomizado, triplo-cego e controlado por placebo
O ensaio IMPULS é um ensaio piloto randomizado, triplo-cego, controlado por placebo, de centro único, que examina a eficácia e segurança do propranolol pré-operatório em pacientes agendados para cirurgia de câncer de pâncreas. O estudo é conduzido como um ensaio híbrido de implementação de eficácia tipo 1 com 30 pacientes.
Este estudo foi projetado para fornecer dados piloto para um futuro estudo perioperatório maior de propranolol com o objetivo de melhorar os resultados da cirurgia de câncer de pâncreas.
No total, 30 participantes serão alocados em uma proporção de 1:1 com 15 participantes inscritos em cada braço do estudo (propranolol vs. placebo). Os participantes receberão 40 mg de propranolol duas vezes ao dia ou placebo duas vezes ao dia 10 dias antes da cirurgia planejada.
Desfechos primários: Avaliar a eficácia do propranolol pré-operatório na ansiedade e nas alterações pró-tumorigênicas (por exemplo, no tecido tumoral e em amostras de sangue) em pacientes submetidos à cirurgia para câncer de pâncreas. Além disso, para obter dados de acompanhamento (por exemplo, mortalidade em 90 dias, complicações pós-operatórias, etc. nos pacientes que receberam propranolol versus placebo). A variabilidade da frequência cardíaca entre os participantes também será examinada.
Secundário: Examinar a segurança e tolerabilidade de 40 mg de propranolol pré-operatório duas vezes ao dia em pacientes submetidos à cirurgia de câncer de pâncreas.
Terciário: Avaliação da viabilidade e implementação do ensaio (usando a estrutura APEASE). Isto ajudará a identificar barreiras e facilitadores para um futuro estudo mais amplo.
O tratamento de curta duração com propranolol é considerado seguro com um perfil de segurança leve e administrável. O gerenciamento de riscos, mitigações e diretrizes para garantir a segurança do paciente estão incluídos no protocolo. Como este ensaio clínico é de natureza exploratória, nenhum cálculo de tamanho de amostra é realizado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo será conduzido como um estudo piloto para testar a eficácia, segurança e viabilidade do propranolol na ansiedade pré-operatória em pacientes submetidos à cirurgia abdominal por suspeita de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Além disso, será examinada a implementação do ensaio, incluindo a conformidade dos participantes em uma configuração híbrida tipo 1.
Um total de 30 participantes serão incluídos e randomizados para receber propranolol ou placebo duas vezes ao dia com 15 pacientes em cada braço. Após este estudo, um cálculo de poder será feito para revelar o número real de participantes necessários em cada braço para um potencial ensaio clínico randomizado de acompanhamento sobre resultados primários de interesse. Assim, os resultados deste estudo podem ser utilizados para futuros cálculos de poder para ensaios clínicos relacionados a este tema.
Objetivos primários: Eficácia
Avaliar a eficácia do propranolol pré-operatório na ansiedade experimentada pelo paciente e na expressão genética tumorigênica em comparação com o placebo é o objetivo principal deste estudo.
Os objetivos primários são divididos em objetivos clínicos primários, objetivos translacionais primários e desfechos exploratórios.
Objetivos clínicos primários:
Os objetivos clínicos primários são avaliar a ansiedade pré-operatória experimentada pelo paciente em pacientes que recebem o inibidor não seletivo do receptor beta-2-adrenérgico, propranolol, em comparação com o placebo.
Além disso, a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) será medida para avaliar as mudanças no sistema nervoso autônomo em relação à cirurgia. A VFC é calculada a partir da variação do intervalo entre ondas R consecutivas em uma série temporal de ECG e os resultados sugerem que está associada a complicações intra e pós-operatórias. Como a VFC reflete a regulação do nó sinoatrial, espera-se que seja afetada pelo bloqueio beta-adrenérgico causado pelo propranolol pré-operatório. A análise dessa relação fornecerá conhecimentos essenciais para a compreensão de como a VFC se comporta no perioperatório.
Por fim, será feito o acompanhamento dos participantes que receberam propranolol em comparação ao placebo.
Parâmetros de efeito clínico primário:
Os seguintes parâmetros de efeito primário serão usados para investigar os objetivos clínicos primários:
- Os níveis de ansiedade serão medidos principalmente pela Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e secundariamente pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS). O questionário de qualidade de vida (QV) da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) para câncer de pâncreas será usado para avaliar a qualidade de vida.
- A VFC é calculada a partir de um ECG contínuo obtido por um monitor Holter. O monitor é um pequeno aparelho vestível com um eletrodo, colocado no esterno do paciente. É aplicado no 9º dia pré-operatório e funcionará continuamente até aproximadamente o 7º dia pós-operatório. Os cálculos reais são realizados post hoc usando software especializado para análise de VFC.
- Acompanhamento 30 e 90 dias após a cirurgia, incluindo parâmetros como sobrevida e complicações pós-operatórias.
- Acompanhamento de longo prazo de 1 ano, 3 anos e 5 anos após a cirurgia, incluindo dados de sobrevida e recorrência.
Objetivos de tradução primários:
Os principais objetivos de tradução são examinar as alterações sistêmicas (bioquímicas) e locais (TME das ressecções) do tratamento com propranolol em comparação com o placebo. Alterações em genes pró-metastáticos e pró-inflamatórios serão analisadas especificamente.
Parâmetros de efeito translacional primário:
- Coleta de sangue para análise de biomarcadores pró-metastáticos e pró-inflamatórios.
- Expressão de genes pró-metastáticos e pró-inflamatórios em tecido cancerígeno fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) obtido após ressecção cirúrgica.
Pontos finais exploratórios:
A influência potencial das variações genéticas interparticipantes (farmacogenética) nos níveis medidos de propranolol sérico e na resposta ao estresse cirúrgico será investigada como desfechos exploratórios. As diferenças no metabolismo dos medicamentos (farmacocinética) entre os participantes também serão de interesse.
Objetivos secundários: Segurança
Secundariamente, serão avaliadas a tolerância e a segurança da intervenção neste estudo piloto (por exemplo, efeitos adversos, número de pacientes que necessitam de redução da dose, etc.). Mudanças na frequência cardíaca (FC) e na pressão arterial (PA) durante o período de intervenção serão examinadas para testar a segurança e tolerabilidade do propranolol pré-operatório.
Parâmetros de efeito secundário:
- Medir as alterações na FC e PA em repouso durante o período de intervenção com monitores de pressão arterial distribuídos.
- Endpoints de segurança: tontura, letargia, hipotensão, bradicardia e outros sintomas e efeitos colaterais que podem estar relacionados ao tratamento com propranolol.
Objetivos terciários: Viabilidade
Além disso, será examinada a viabilidade desta intervenção utilizando o quadro APEASE, que avalia factores como acessibilidade, praticabilidade, eficácia, aceitabilidade, efeitos secundários e equidade, determinando assim a vontade de adoptar esta estratégia. Isto ajudará a identificar barreiras e facilitadores para um futuro estudo mais amplo. Os detalhes relativos ao quadro APEASE estão descritos nas avaliações.
Este ensaio será conduzido de acordo com os princípios das Boas Práticas Clínicas e relatado de acordo com o CONSORT e os padrões gratuitos do StaRI para estudos de implementação.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Ismail Gögenur, Professor
- Número de telefone: +4547323181
- E-mail: igo@regionsjaelland.dk
Estude backup de contato
- Nome: Adile Orhan, MD
- Número de telefone: +4560807762
- E-mail: aor@regionsjaelland.dk
Locais de estudo
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København, Dinamarca, 2200
- Recrutamento
- Department of Surgical Gastroenterology
-
Contato:
- Stefan K Burgdorf, MD, PhD
- Número de telefone: +4535458225
- E-mail: stefan.kobbelgaard.burgdorf.02@regionh.dk
-
Køge, Dinamarca, 4600
- Ainda não está recrutando
- Ismail Gögenur
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Investigador principal:
- Ismail Gögenur, Professor
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Contato:
- Adile Orhan, MD
- Número de telefone: +4560807762
- E-mail: aor@regionsjaelland.dk
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Contato:
- Ismail Gögenur, Prof.
- Número de telefone: +4547323181
- E-mail: igo@regionsjaelland.dk
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Investigador principal:
- Adile Orhan, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com suspeita de câncer de pâncreas ressecável cirurgicamente
- Indicação de tratamento cirúrgico com finalidade curativa.
- Forneça consentimento informado por escrito.
- Pacientes com idade mínima de 18 anos.
Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como mulheres desde o período da menarca até o período pós-menopausa, a menos que sejam permanentemente estéreis (por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral). A pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem causa médica alternativa.
A WOCBP deve utilizar um método contracetivo seguro e altamente eficaz (conforme indicado nas "Recomendações relacionadas com contraceção e testes de gravidez em ensaios clínicos", versão 1.1., seção 4.1, do Grupo de Facilitação e Coordenação de Ensaios Clínicos) durante todo o período do ensaio. Em casos de incerteza quanto à gravidez, podem ser utilizados testes de gravidez adicionais, quer como testes de gravidez de soro ou urina altamente sensíveis.
Critério de exclusão:
- Pacientes com:
- Hipotensão crônica, pressão arterial sistólica <100 mg Hg para mulheres e <110 mg Hg para homens.
- Bradicardia, pulso < 50 batimentos por minuto.
- Asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica
- Insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) afetada (<50%), tratada ou não.
- Insuficiência renal, definida como TFGe < 20 ml/min.
- Insuficiência hepática definida como enzimas hepáticas cronicamente elevadas ou doença hepática crônica conhecida (por exemplo, hepatite, esteatose, cirrose).
- Cor pulmonar
- Choque cardiogênico
- Distúrbios circulatórios periféricos graves
- Acidose metabólica atual conhecida ou recentemente diagnosticada (por exemplo, em análise recente de punção arterial).
- Hipersensibilidade conhecida ao propranolol ou a um ou mais dos excipientes.
- Feocromocitoma atualmente não tratado.
- História de angina de Prinzmetals.
- História de síndrome do nó sinusal ou bloqueio atrioventricular.
- História de acidente vascular cerebral ou qualquer evento cardiovascular anterior.
- História de tratamento oncológico neoadjuvante para suspeita de câncer pancreático primário.
- Uso recente ou atual (dentro de 3 meses) de propranolol ou qualquer outro betabloqueador.
- Uso recente ou atual (dentro de 3 meses) de qualquer um dos seguintes medicamentos: ansiolíticos, bloqueadores dos canais de cálcio, agonista dos receptores beta-adrenérgicos.
- História médica que classifica o paciente como frágil ou inadequado para inclusão pelo médico examinador.
- Exame histopatológico revelando lesão benigna.
- Má adesão previsível, devido a doença psiquiátrica pré-existente, demência ou incapacidade de ler ou falar dinamarquês suficiente, resultando na impossibilidade de fornecer um consentimento por escrito bem informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Propranolol
O propranolol será administrado 40 mg duas vezes ao dia (manhã e noite) 10 dias antes da cirurgia para câncer de pâncreas
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Administração oral.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
O placebo será administrado duas vezes ao dia (manhã e noite) 10 dias antes da cirurgia para câncer de pâncreas.
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Administração oral.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Ansiedade pré-operatória
Prazo: Obtido no pré-operatório no início do estudo (imediatamente após a inclusão) e imediatamente após a intervenção (antes da cirurgia)
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Avaliado através do questionário Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA)
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Obtido no pré-operatório no início do estudo (imediatamente após a inclusão) e imediatamente após a intervenção (antes da cirurgia)
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Ansiedade e depressão pré-operatória
Prazo: Obtido no pré-operatório no início do estudo (imediatamente após a inclusão) e imediatamente após a intervenção (antes da cirurgia)
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Avaliado por meio do questionário Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)
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Obtido no pré-operatório no início do estudo (imediatamente após a inclusão) e imediatamente após a intervenção (antes da cirurgia)
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Qualidade de vida pré-operatória
Prazo: Obtido no pré-operatório no início do estudo (imediatamente após a inclusão) e imediatamente após a intervenção (antes da cirurgia)
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Qualidade de vida pré-operatória avaliada por meio do questionário de qualidade de vida.
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Obtido no pré-operatório no início do estudo (imediatamente após a inclusão) e imediatamente após a intervenção (antes da cirurgia)
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Densidade e subtipos de linfócitos infiltrantes de tumor no microambiente tumoral.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Avaliação histopatológica da densidade e subtipos de linfócitos infiltrantes tumorais. Será utilizada a técnica de imunohistoquímica. |
Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Desmoplasia no microambiente tumoral.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Avaliação histopatológica da desmoplasia no microambiente tumoral. Será utilizada a técnica de imunohistoquímica. |
Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Marcadores neurais no microambiente tumoral.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Avaliação histopatológica da expressão de marcadores neurais (por exemplo, NGF, BDNF, tirosina hidroxilase) Será utilizada a técnica de imunohistoquímica. |
Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Expressão do receptor adrenérgico (ADRB1 e ADRB2) no microambiente tumoral.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Avaliação histopatológica da expressão dos receptores adrenérgicos (ADRB1 e ADRB2). A técnica de imunohistoquímica será utilizada para esse fim. |
Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Distribuição espacial de células imunes no microambiente tumoral.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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A distribuição espacial de células imunes no microambiente tumoral utilizando técnicas de imunohistoquímica e técnicas NanoString GeoMx serão utilizadas para este fim.
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Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Células imunológicas e subtipos em amostras de sangue
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Avaliação do número e subconjuntos de células imunológicas nas amostras de sangue obtidas antes e depois do tratamento com propranolol e entre os dois braços (propranolol versus placebo).
Isso será examinado por meio de citometria de fluxo.
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Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Células tumorais circulantes antes e depois da intervenção em amostras de sangue.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Avaliação de células tumorais circulantes em amostras de sangue antes e depois da intervenção.
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Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Expressão gênica em nível de RNA em amostras de sangue.
Prazo: Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Expressão em nível de RNA de genes relacionados à vigilância imunológica através da técnica NanoString nCounter.
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Até a conclusão do estudo. No máximo, dentro de 1 ano a partir da conclusão do teste pelo último participante.
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Variabilidade da frequência cardíaca em ambos os braços do ensaio
Prazo: Até a conclusão do estudo, em média 1 ano.
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Examinar as diferenças na variabilidade da frequência cardíaca entre os participantes e entre o grupo intervenção e o grupo comparador.
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Até a conclusão do estudo, em média 1 ano.
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Complicações pós-operatórias
Prazo: Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Avaliação das complicações pós-operatórias com base no escore Clavien-Dindo (CD) variando de I a V, onde I é qualquer declínio do curso pós-operatório normal e V é a morte do paciente.
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Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Sobrevivência 30 dias após a cirurgia
Prazo: Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Avaliação da sobrevida 30 dias após a cirurgia.
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Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Sobrevivência 90 dias após a cirurgia
Prazo: Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Avaliação da sobrevida 90 dias após a cirurgia.
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Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Sobrevida global 1 ano após a cirurgia
Prazo: Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Avaliação da sobrevivência global 1 ano após a cirurgia
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Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Sobrevida global 3 anos após a cirurgia
Prazo: Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Avaliação da sobrevida global 3 anos após a cirurgia
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Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Sobrevida global 5 anos após a cirurgia
Prazo: Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Avaliação da sobrevida global 5 anos após a cirurgia
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Depois que o participante terminar o teste e quando for a data do último acompanhamento (5 anos a partir da cirurgia).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança de 40 mg de propranolol duas vezes ao dia na pressão arterial.
Prazo: Até a conclusão do estudo, em até 14 dias após a cirurgia.
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Examinar a segurança do propranolol pré-operatório 40 mg duas vezes ao dia antes da cirurgia eletiva para câncer de pâncreas por meio de medições caseiras contínuas da pressão arterial duas vezes ao dia durante o período de intervenção.
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Até a conclusão do estudo, em até 14 dias após a cirurgia.
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Segurança de 40 mg de propranolol duas vezes ao dia na frequência cardíaca.
Prazo: Até a conclusão do estudo, em até 14 dias após a cirurgia.
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Examinar a segurança do propranolol pré-operatório 40 mg duas vezes ao dia antes da cirurgia eletiva para câncer de pâncreas por meio de medições caseiras contínuas da frequência cardíaca duas vezes ao dia durante o período de intervenção.
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Até a conclusão do estudo, em até 14 dias após a cirurgia.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Viabilidade de implementação de propranolol pré-operatório no ambiente pré-operatório para pacientes com câncer de pâncreas usando a estrutura APEASE.
Prazo: Dentro de 1 ano a partir do final do teste.
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Examinando a viabilidade e implementação de 40 mg de propranolol pré-operatório duas vezes ao dia em pacientes submetidos a cirurgia de câncer de pâncreas.
Os desafios na implementação serão avaliados através da utilização do quadro APEASE, que analisa a aceitabilidade, a praticabilidade, a eficácia, a acessibilidade, os efeitos colaterais e a equidade.
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Dentro de 1 ano a partir do final do teste.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ismail Gögenur, Professor, Center for Surgical Science, Zealand University Hospital
Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
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Mais Informações
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Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
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Outros números de identificação do estudo
- EU CT 2023-506553-37-00
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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