Examen de l'innocuité, de l'efficacité et de la faisabilité du propranolol préopératoire chez les patients atteints de PDAC. (IMPULS)
Examen de l'impact du propranolol sur l'anxiété préopératoire et sur les modifications tumorigènes chez les patients atteints d'adénocarcinomes canalaires pancréatiques : un essai pilote randomisé, en triple aveugle et contrôlé par placebo
L'essai IMPULS est un essai pilote randomisé, en triple aveugle, contrôlé par placebo, monocentrique, examinant l'efficacité et l'innocuité du propranolol préopératoire chez les patients devant subir une chirurgie du cancer du pancréas. L’étude est menée sous la forme d’un essai hybride efficacité-mise en œuvre de type 1 auprès de 30 patients.
Cette étude est conçue pour fournir des données pilotes pour une future étude périopératoire plus large sur le propranolol dans le but d'améliorer les résultats de la chirurgie du cancer du pancréas.
Au total, 30 participants seront répartis dans un rapport de 1 : 1 avec 15 participants inscrits dans chaque bras d'essai (propranolol vs placebo). Les participants recevront soit 40 mg de propranolol deux fois par jour, soit un placebo deux fois par jour dans les 10 jours précédant la chirurgie prévue.
Principaux critères de jugement : évaluer l'efficacité du propranolol préopératoire sur l'anxiété et sur les changements pro-tumorigènes (par exemple, dans le tissu tumoral et dans les échantillons de sang) chez les patients subissant une intervention chirurgicale pour un cancer du pancréas. De plus, pour obtenir des données de suivi (par exemple, mortalité à 90 jours, complications postopératoires, etc. sur les patients recevant du propranolol par rapport au placebo). La variabilité de la fréquence cardiaque parmi les participants sera également examinée.
Secondaire : examen de l'innocuité et de la tolérabilité de 40 mg de propranolol préopératoire deux fois par jour chez les patients subissant une intervention chirurgicale pour un cancer du pancréas.
Tertiaire : évaluation de la faisabilité et de la mise en œuvre de l'essai (en utilisant le cadre APEASE). Cela aidera à identifier les obstacles et les catalyseurs d’une future étude plus vaste.
Le traitement de courte durée au propranolol est considéré comme sûr avec un profil de sécurité léger et gérable. La gestion des risques, les atténuations et les lignes directrices pour garantir la sécurité des patients sont incluses dans le protocole. Cet essai clinique étant de nature exploratoire, aucun calcul de la taille de l'échantillon n'est effectué.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude sera menée en tant qu'étude pilote pour tester l'efficacité, l'innocuité et la faisabilité du propranolol sur l'anxiété préopératoire chez les patients subissant une chirurgie abdominale pour une suspicion d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). De plus, la mise en œuvre de l'essai, y compris la conformité des participants dans une configuration hybride de type 1, sera examinée.
Un total de 30 participants seront inclus et randomisés pour recevoir soit du propranolol, soit un placebo deux fois par jour avec 15 patients dans chaque bras. Suite à cette étude, un calcul de puissance sera effectué pour révéler le nombre réel de participants nécessaires dans chaque bras pour un éventuel essai clinique randomisé de suivi sur les principaux résultats d'intérêt. Ainsi, les résultats de cette étude peuvent être utilisés pour de futurs calculs de puissance pour des essais cliniques liés à ce sujet.
Objectifs principaux : Efficacité
Évaluer l'efficacité du propranolol préopératoire sur l'anxiété ressentie par le patient et sur l'expression des gènes tumorigènes par rapport au placebo est l'objectif principal de cet essai.
Les objectifs principaux sont divisés en objectifs cliniques principaux, objectifs translationnels principaux et critères d'évaluation exploratoires.
Objectifs cliniques principaux :
Les principaux objectifs cliniques sont d'évaluer l'anxiété préopératoire ressentie par les patients recevant l'inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta-2-adrénergiques, le propranolol, par rapport au placebo.
De plus, la variabilité de la fréquence cardiaque (VRC) sera mesurée afin d'évaluer les changements dans le système nerveux autonome par rapport à la chirurgie. La VRC est calculée à partir de la variation de l'intervalle entre les ondes R consécutives dans une série temporelle ECG et les résultats suggèrent qu'elle est associée aux complications per- et postopératoires. Comme le VRC reflète la régulation du nœud sino-auriculaire, il devrait être affecté par le blocage bêta-adrénergique provoqué par le propranolol préopératoire. L'analyse de cette relation fournira des connaissances essentielles pour comprendre le comportement périopératoire du VRC.
Enfin, un suivi des participants recevant du propranolol par rapport au placebo sera effectué.
Paramètres d’effet clinique primaire :
Les paramètres d'effet principaux suivants seront utilisés pour étudier les principaux objectifs cliniques :
- Les niveaux d'anxiété seront principalement mesurés par l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HAM-A) et secondairement par l'échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital (HADS). Le questionnaire sur la qualité de vie (QoL) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) pour le cancer du pancréas sera utilisé pour évaluer la qualité de vie.
- Le VRC est calculé à partir d'un ECG continu recueilli par un moniteur Holter. Le moniteur est un petit appareil portable doté d'un seul fil, placé sur le sternum du patient. Il est appliqué le jour préopératoire 9 et se déroulera en continu jusqu'au jour 7 postopératoire environ. Les calculs proprement dits sont réalisés post hoc à l'aide d'un logiciel spécialisé pour l'analyse HRV.
- Suivi 30 et 90 jours après la chirurgie, y compris des paramètres tels que la survie et les complications postopératoires.
- Suivi à long terme à 1 an, 3 ans et 5 ans après la chirurgie, y compris les données de survie et de récidive.
Objectifs translationnels principaux :
Les principaux objectifs translationnels sont d'examiner les changements systémiques (biochimiques) et locaux (TME des résections) du traitement au propranolol par rapport au placebo. Les altérations des gènes pro-métastatiques et proinflammatoires seront spécifiquement analysées.
Paramètres principaux de l'effet de translation :
- Prélèvement sanguin pour l'analyse de biomarqueurs pro-métastatiques et proinflammatoires.
- Expression de gènes pro-métastatiques et pro-inflammatoires dans des tissus cancéreux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) obtenus après résection chirurgicale.
Critères exploratoires :
L'influence potentielle des variations génétiques entre participants (pharmacogénétique) sur les niveaux mesurés de propranolol sérique et la réponse au stress chirurgical seront étudiés comme critères d'évaluation exploratoires. Les différences dans le métabolisme des médicaments (pharmacocinétique) entre les participants seront également intéressantes.
Objectifs secondaires : Sécurité
Deuxièmement, la tolérance et la sécurité de l'intervention dans cette étude pilote (par exemple, effets indésirables, nombre de patients nécessitant une réduction de dose, etc.) seront évalués. Les modifications de la fréquence cardiaque (FC) et de la pression artérielle (TA) pendant la période d'intervention seront examinées pour tester la sécurité et la tolérabilité du propranolol préopératoire.
Paramètres de l'effet secondaire :
- Mesurer les changements de la FC et de la TA au repos pendant la période d'intervention avec des tensiomètres distribués.
- Critères de sécurité : étourdissements, léthargie, hypotension, bradycardie et autres symptômes et effets secondaires pouvant être liés au traitement au propranolol.
Objectifs tertiaires : Faisabilité
De plus, la faisabilité de cette intervention en utilisant le cadre APEASE, qui évalue des facteurs tels que l'abordabilité, la praticabilité, l'efficacité, l'acceptabilité, les effets secondaires et l'équité, déterminant ainsi la volonté d'adopter cette stratégie sera examinée. Cela aidera à identifier les obstacles et les catalyseurs d’une future étude plus vaste. Les détails concernant le cadre APEASE sont décrits dans la section Évaluations.
Cet essai sera mené conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques et rapporté selon le CONSORT et les normes complémentaires StaRI pour les études de mise en œuvre.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ismail Gögenur, Professor
- Numéro de téléphone: +4547323181
- E-mail: igo@regionsjaelland.dk
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Adile Orhan, MD
- Numéro de téléphone: +4560807762
- E-mail: aor@regionsjaelland.dk
Lieux d'étude
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-
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København, Danemark, 2200
- Recrutement
- Department of Surgical Gastroenterology
-
Contact:
- Stefan K Burgdorf, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +4535458225
- E-mail: stefan.kobbelgaard.burgdorf.02@regionh.dk
-
Køge, Danemark, 4600
- Pas encore de recrutement
- Ismail Gögenur
-
Chercheur principal:
- Ismail Gögenur, Professor
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Contact:
- Adile Orhan, MD
- Numéro de téléphone: +4560807762
- E-mail: aor@regionsjaelland.dk
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Contact:
- Ismail Gögenur, Prof.
- Numéro de téléphone: +4547323181
- E-mail: igo@regionsjaelland.dk
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Chercheur principal:
- Adile Orhan, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients chez lesquels on soupçonne un cancer du pancréas résécable chirurgicalement
- Indication du traitement chirurgical à visée curative.
- Fournir un consentement éclairé écrit.
- Patients âgés d'au moins 18 ans.
Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme des femmes allant de la période des premières règles jusqu'à la période post-ménopausique, à moins qu'elles ne soient définitivement stériles (par exemple, hystérectomie, salpingectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale). La post-ménopause est définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.
WOCBP doit utiliser une méthode contraceptive sûre et très efficace (comme indiqué dans les « Recommandations liées à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques », version 1.1., section 4.1, du Groupe de facilitation et de coordination des essais cliniques) pendant toute la durée de l'essai. En cas d'incertitude concernant la grossesse, des tests de grossesse supplémentaires, sous forme de test de grossesse sérique ou urinaire très sensible, peuvent être utilisés.
Critère d'exclusion:
- Patients avec :
- Hypotension chronique, tension artérielle systolique < 100 mg Hg pour les femmes et < 110 mg Hg pour les hommes.
- Bradycardie, pouls < 50 battements par minute.
- Asthme ou maladie pulmonaire obstructive chronique
- Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) affectée (< 50 %), traitée ou non traitée.
- Insuffisance rénale, définie comme un DFGe < 20 ml/min.
- Insuffisance hépatique définie comme un taux d'enzymes hépatiques chroniquement élevé ou une maladie hépatique chronique connue (par exemple, hépatite, stéatose, cirrhose).
- Coeur pulmonaire
- Choc cardiogénique
- Troubles circulatoires périphériques sévères
- Acidose métabolique actuelle connue ou nouvellement diagnostiquée (par exemple, dans une analyse récente de ponction artérielle).
- Hypersensibilité connue au propranolol ou à un ou plusieurs des excipients.
- Phéochromocytome actuellement non traité.
- Histoire de l'angine de Prinzmetals.
- Antécédents de maladie des sinus ou de bloc auriculo-ventriculaire.
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de tout événement cardiovasculaire antérieur.
- Antécédents de traitement oncologique néoadjuvant en cas de suspicion de cancer primitif du pancréas.
- Utilisation récente ou présente (dans les 3 mois) de propranolol ou de tout autre bêtabloquant.
- Utilisation récente ou actuelle (dans les 3 mois) de l'un des médicaments suivants : anxiolytiques, inhibiteurs calciques, agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques.
- Antécédents médicaux qui classent le patient comme fragile ou inapte à être inclus par le médecin examinateur.
- Examen histopathologique révélant une lésion bénigne.
- Mauvaise observance prévisible, due à une maladie psychiatrique préexistante, à une démence ou à une incapacité à lire ou à parler suffisamment le danois, entraînant l'impossibilité de fournir un consentement écrit éclairé.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Propranolol
Le propranolol sera administré à raison de 40 mg deux fois par jour (matin et soir) 10 jours avant la chirurgie du cancer du pancréas.
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Administration par voie orale.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Le placebo sera administré deux fois par jour (matin et soir) 10 jours avant la chirurgie du cancer du pancréas.
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Administration par voie orale.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Anxiété préopératoire
Délai: Obtenu en préopératoire au départ (immédiatement après l'inclusion) et immédiatement après l'intervention (avant la chirurgie)
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Évalué au moyen du questionnaire HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale)
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Obtenu en préopératoire au départ (immédiatement après l'inclusion) et immédiatement après l'intervention (avant la chirurgie)
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Anxiété et dépression préopératoires
Délai: Obtenu en préopératoire au départ (immédiatement après l'inclusion) et immédiatement après l'intervention (avant la chirurgie)
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Évalué au moyen du questionnaire HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale)
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Obtenu en préopératoire au départ (immédiatement après l'inclusion) et immédiatement après l'intervention (avant la chirurgie)
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Qualité de vie préopératoire
Délai: Obtenu en préopératoire au départ (immédiatement après l'inclusion) et immédiatement après l'intervention (avant la chirurgie)
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Qualité de vie préopératoire évaluée grâce au questionnaire de qualité de vie.
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Obtenu en préopératoire au départ (immédiatement après l'inclusion) et immédiatement après l'intervention (avant la chirurgie)
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Densité et sous-types de lymphocytes infiltrant la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Évaluation histopathologique de la densité et des sous-types de lymphocytes infiltrant les tumeurs. La technique d'immunohistochimie sera utilisée. |
Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Desmoplasie dans le microenvironnement tumoral.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Évaluation histopathologique de la desmoplasie dans le microenvironnement tumoral. La technique d'immunohistochimie sera utilisée. |
Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Marqueurs neuronaux dans le microenvironnement tumoral.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Évaluation histopathologique de l'expression de marqueurs neuronaux (par exemple, NGF, BDNF, tyrosine hydroxylase) La technique d'immunohistochimie sera utilisée. |
Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Expression des récepteurs adrénergiques (ADRB1 et ADRB2) dans le microenvironnement tumoral.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Évaluation histopathologique de l'expression des récepteurs adrénergiques (ADRB1 et ADRB2). La technique d'immunohistochimie sera utilisée à cet effet. |
Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Répartition spatiale des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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La distribution spatiale des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral à l'aide de la technique d'immunohistochimie et des techniques NanoString GeoMx sera utilisée à cet effet.
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Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Cellules immunitaires et sous-types dans les échantillons de sang
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Évaluation du nombre et des sous-ensembles de cellules immunitaires dans les échantillons de sang obtenus avant et après le traitement au propranolol et entre les deux bras (propranolol versus placebo).
Cela sera examiné par FlowCytometry.
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Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Cellules tumorales circulantes avant et après intervention dans des échantillons de sang.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Évaluation des cellules tumorales circulantes dans des échantillons de sang avant et après intervention.
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Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Expression des gènes au niveau de l’ARN dans des échantillons de sang.
Délai: Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Expression au niveau de l'ARN de gènes liés à la surveillance immunitaire grâce à la technique NanoString nCounter.
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Grâce à la fin des études. Au plus tard dans l'année suivant la fin de l'essai du dernier participant.
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Variabilité de la fréquence cardiaque dans les deux bras de l'essai
Délai: À la fin des études, en moyenne 1 an.
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Examiner les différences de variabilité de la fréquence cardiaque parmi les participants et entre le groupe d'intervention et le groupe comparateur.
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À la fin des études, en moyenne 1 an.
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Complications postopératoires
Délai: Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Évaluation des complications postopératoires basée sur le score Clavien-Dindo (CD) allant de I à V, où I représente toute baisse par rapport à l'évolution postopératoire normale et V est le décès du patient.
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Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Survie 30 jours après la chirurgie
Délai: Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Évaluation de la survie 30 jours après la chirurgie.
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Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Survie 90 jours après la chirurgie
Délai: Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Évaluation de la survie 90 jours après la chirurgie.
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Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Survie globale 1 an après la chirurgie
Délai: Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Évaluation de la survie globale 1 an après la chirurgie
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Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Survie globale 3 ans après la chirurgie
Délai: Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Évaluation de la survie globale à 3 ans après la chirurgie
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Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Survie globale 5 ans après la chirurgie
Délai: Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Évaluation de la survie globale à 5 ans après la chirurgie
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Une fois que le participant a terminé l'essai et quand la date du dernier suivi (5 ans après la chirurgie) est prévue.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Sécurité de 40 mg de propranolol deux fois par jour sur la tension artérielle.
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, dans les 14 jours suivant la chirurgie.
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Examen de l'innocuité du propranolol préopératoire 40 mg deux fois par jour avant une chirurgie élective du cancer du pancréas par des mesures continues à domicile de la pression artérielle deux fois par jour pendant la période d'intervention.
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Jusqu'à la fin de l'étude, dans les 14 jours suivant la chirurgie.
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Sécurité de 40 mg de propranolol deux fois par jour sur la fréquence cardiaque.
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, dans les 14 jours suivant la chirurgie.
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Examen de l'innocuité du propranolol préopératoire 40 mg deux fois par jour avant une chirurgie élective du cancer du pancréas par des mesures continues à domicile de la fréquence cardiaque deux fois par jour pendant la période d'intervention.
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Jusqu'à la fin de l'étude, dans les 14 jours suivant la chirurgie.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Faisabilité de la mise en œuvre du propranolol préopératoire dans le cadre préopératoire pour les patients atteints d'un cancer du pancréas à l'aide du cadre APEASE.
Délai: Dans l'année suivant la fin de l'essai.
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Examen de la faisabilité et de la mise en œuvre de 40 mg de propranolol préopératoire deux fois par jour chez les patients subissant une intervention chirurgicale pour un cancer du pancréas.
Les défis liés à la mise en œuvre seront évalués à l'aide du cadre APEASE, qui examine l'acceptabilité, la praticabilité, l'efficacité, l'abordabilité, les effets d'entraînement et l'équité.
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Dans l'année suivant la fin de l'essai.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ismail Gögenur, Professor, Center for Surgical Science, Zealand University Hospital
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs pancréatiques
- Effets physiologiques des médicaments
- Bêta-antagonistes adrénergiques
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Autres numéros d'identification d'étude
- EU CT 2023-506553-37-00
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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