Undersøker sikkerhet, effekt og gjennomførbarhet av preoperativ propranolol hos pasienter med PDAC. (IMPULS)

Studien vil bli utført som en pilotstudie for å teste effekt, sikkerhet og gjennomførbarhet av propranolol på preoperativ angst hos pasienter som gjennomgår abdominal kirurgi for mistenkt pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC). Videre vil gjennomføringen av forsøket inkludert etterlevelse av deltakerne i et hybrid type 1-oppsett bli undersøkt.

Totalt 30 deltakere vil bli inkludert og randomisert til å motta enten propranolol eller placebo to ganger daglig med 15 pasienter i hver arm. Etter denne studien vil det bli gjort en kraftberegning for å avsløre det faktiske antallet nødvendige deltakere i hver arm for en potensiell oppfølging randomisert klinisk studie på primære resultater av interesse. Dermed kan resultatene fra denne studien brukes til fremtidige effektberegninger for kliniske studier knyttet til dette temaet.

Primære mål: Effektivitet

Evaluering av effekten av preoperativ propranolol på pasientopplevd angst og på tumorigent genuttrykk sammenlignet med placebo er hovedmålet med denne studien.

Primære mål er videre delt inn i primære kliniske mål, primære translasjonsmål og utforskende endepunkter.

Primære kliniske mål:

De primære kliniske målene er å evaluere preoperativ pasientopplevd angst hos pasienter som får den ikke-selektive beta-2-adrenerge reseptorhemmeren, propranolol, sammenlignet med placebo.

Videre vil hjertefrekvensvariabilitet (HRV) bli målt for å evaluere endringer i det autonome nervesystemet i forhold til kirurgi. HRV beregnes ut fra intervallvariasjonen mellom påfølgende R-bølger i en EKG-tidsserie, og resultatene tyder på at det er assosiert med de intra- og postoperative komplikasjonene. Siden HRV reflekterer sinoatrial noderegulering, forventes den å bli påvirket av den beta-adrenerge blokaden forårsaket av preoperativ propranolol. Å analysere denne relasjonen vil gi viktig kunnskap for å forstå hvordan HRV oppfører seg perioperativt.

Til slutt vil det bli gjort oppfølging av deltakerne som får propranolol sammenlignet med placebo.

Primære kliniske effektparametere:

Følgende primære effektparametere vil bli brukt for å undersøke de primære kliniske målene:

• Angstnivåer vil primært bli målt ved Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) og sekundært ved The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) livskvalitetsspørreskjema (QoL) for kreft i bukspyttkjertelen vil bli brukt for å vurdere livskvalitet.
• HRV beregnes fra kontinuerlig EKG samlet av en Holter-monitor. Monitoren er et lite bærbart apparat med én ledning, plassert på pasientens brystben. Den påføres på preoperativ dag 9 og vil løpe kontinuerlig til ca. postoperativ dag 7. De faktiske beregningene oppnås post hoc ved hjelp av programvare spesialisert for HRV-analyse.
• Oppfølging 30- og 90-dager etter operasjonen inkludert parametere som overlevelse og postoperative komplikasjoner.
• Langtidsoppfølging 1 år, 3 år og 5 år etter operasjon inkludert overlevelses- og residivdata.

Primære oversettelsesmål:

De primære translasjonsmålene er å undersøke de systemiske (biokjemiske) og lokale endringene (TME ved reseksjoner) til propranololbehandling sammenlignet med placebo. Endringer i pro-metastatiske og proinflammatoriske gener vil bli spesifikt analysert.

Primære translasjonseffektparametere:

• Blodprøvetaking for analyse av pro-metastatiske og proinflammatoriske biomarkører.
• Uttrykk av pro-metastatiske og proinflammatoriske gener i formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) kreftvev oppnådd etter kirurgisk reseksjon.

Utforskende endepunkter:

Den potensielle påvirkningen av genetiske variasjoner mellom deltakere (farmakogenetikk) på målte nivåer av serumpropranolol og respons på kirurgisk stress vil bli undersøkt som utforskende endepunkter. Forskjellene i legemiddelmetabolisme (farmakokinetikk) blant deltakerne vil også være av interesse.

Sekundære mål: Sikkerhet

Sekundært vil toleranse og sikkerhet for intervensjonen i denne pilotstudien (f.eks. uønskede effekter, antall pasienter som trenger dosereduksjon osv.) bli evaluert. Endringer i hjertefrekvens (HR) og blodtrykk (BP) under intervensjonsperioden vil bli undersøkt for å teste sikkerhet og tolerabilitet av preoperativ propranolol.

Sekundære effektparametere:

• Måling av endringene i hvilende HR og BP i intervensjonsperioden med utleverte blodtrykksmålere.
• Sikkerhetsendepunkter: ørhet, sløvhet, hypotensjon, bradykardi og andre symptomer og bivirkninger som kan være relatert til propranololbehandling.

Tertiære mål: Gjennomførbarhet

I tillegg vil gjennomførbarheten av denne intervensjonen ved å bruke APEASE-rammeverket, som vurderer faktorer som overkommelighet, gjennomførbarhet, effektivitet, akseptabilitet, bivirkninger og rettferdighet, og dermed bestemme viljen til å vedta denne strategien, bli undersøkt. Dette vil bidra til å identifisere barrierer og muliggjørere for en fremtidig større studie. Detaljene rundt APEASE-rammeverket er beskrevet under vurderinger.

Denne utprøvingen vil bli utført i samsvar med prinsippene for god klinisk praksis og rapportert i henhold til CONSORT og de gratis StaRI-standardene for implementeringsstudier.