Undersökning av säkerhet, effekt och genomförbarhet av preoperativ propranolol hos patienter med PDAC. (IMPULS)

Studien kommer att genomföras som en pilotstudie för att testa effekt, säkerhet och genomförbarhet av propranolol på preoperativ ångest hos patienter som genomgår bukkirurgi för misstänkt pankreatiskt ductalt adenokarcinom (PDAC). Vidare kommer genomförandet av försöket inklusive deltagarnas efterlevnad i en hybrid typ 1-uppställning att undersökas.

Totalt 30 deltagare kommer att inkluderas och randomiseras för att få antingen propranolol eller placebo två gånger dagligen med 15 patienter i varje arm. Efter denna studie kommer en effektberäkning att göras för att avslöja det faktiska antalet deltagare som behövs i varje arm för en potentiell uppföljning av randomiserad klinisk prövning på primära resultat av intresse. Således kan resultaten från denna studie användas för framtida effektberäkningar för kliniska prövningar relaterade till detta ämne.

Primära mål: Effektivitet

Att utvärdera effekten av preoperativ propranolol på patientupplevd ångest och på tumörframkallande genuttryck jämfört med placebo är det primära syftet med denna studie.

Primära mål är vidare uppdelade i primära kliniska mål, primära translationella mål och explorativa endpoints.

Primära kliniska mål:

De primära kliniska målen är att utvärdera preoperativ patientupplevd ångest hos patienter som får den icke-selektiva beta-2-adrenerga receptorhämmaren, propranolol, jämfört med placebo.

Vidare kommer hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) att mätas för att utvärdera förändringar i det autonoma nervsystemet i relation till operation. HRV beräknas från intervallvariationen mellan på varandra följande R-vågor i en EKG-tidsserie och resultaten tyder på att det är associerat med de intra- och postoperativa komplikationerna. Eftersom HRV återspeglar sinoatrial nodreglering, förväntas den påverkas av den beta-adrenerga blockaden orsakad av preoperativ propranolol. Att analysera denna relation kommer att ge väsentlig kunskap för att förstå hur HRV beter sig perioperativt.

Slutligen kommer deltagarna som får propranolol jämfört med placebo att följas upp.

Primära kliniska effektparametrar:

Följande primära effektparametrar kommer att användas för att undersöka de primära kliniska målen:

• Ångestnivåer kommer i första hand att mätas med The Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) och i andra hand med The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) livskvalitet frågeformulär (QoL) för cancer i bukspottkörteln kommer att användas för att bedöma livskvalitet.
• HRV beräknas från kontinuerligt EKG insamlat av en Holter-monitor. Monitorn är en liten bärbar apparat med en ledning, placerad på patientens bröstben. Den appliceras på preoperativ dag 9 och kommer att löpa kontinuerligt till ungefär postoperativ dag 7. De faktiska beräkningarna görs post hoc med hjälp av programvara specialiserad för HRV-analys.
• Uppföljning 30 och 90 dagar efter operationen inklusive parametrar som överlevnad och postoperativa komplikationer.
• Långtidsuppföljning 1 år, 3 år och 5 år efter operation inklusive överlevnads- och återfallsdata.

Primära översättningsmål:

De primära translationella målen är att undersöka de systemiska (biokemiska) och lokala förändringarna (TME för resektioner) av propranololbehandling jämfört med placebo. Förändringar i pro-metastatiska och proinflammatoriska gener kommer att analyseras specifikt.

Primära translationseffektparametrar:

• Blodprovtagning för analys av pro-metastatiska och proinflammatoriska biomarkörer.
• Uttryck av pro-metastatiska och proinflammatoriska gener i formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) cancervävnad erhållen efter kirurgisk resektion.

Undersökande slutpunkter:

Den potentiella påverkan av genetiska variationer mellan deltagare (farmakogenetik) på uppmätta nivåer av serumpropranolol och respons på kirurgisk stress kommer att undersökas som explorativa endpoints. Skillnaderna i läkemedelsmetabolism (farmakokinetik) bland deltagarna kommer också att vara av intresse.

Sekundära mål: Säkerhet

Sekundärt kommer tolerans och säkerhet för interventionen i denna pilotstudie (t.ex. biverkningar, antal patienter som behöver dosreduceras etc.) att utvärderas. Förändringar i hjärtfrekvens (HR) och blodtryck (BP) under interventionsperioden kommer att undersökas för att testa säkerhet och tolerabilitet för preoperativ propranolol.

Sekundära effektparametrar:

• Mätning av förändringarna i vilande HR och BP under interventionsperioden med utdelade blodtrycksmätare.
• Säkerhetsmål: yrsel, letargi, hypotoni, bradykardi och andra symtom och biverkningar som kan vara relaterade till propranololbehandling.

Tertiära mål: Genomförbarhet

Dessutom kommer genomförbarheten av denna intervention med hjälp av APEASE-ramverket, som bedömer faktorer som överkomlighet, genomförbarhet, effektivitet, acceptans, sidoeffekter och rättvisa, och därigenom fastställa viljan att anta denna strategi, att undersökas. Detta kommer att hjälpa till att identifiera hinder och möjliggörare för en framtida större studie. Detaljerna kring APEASE-ramverket beskrivs under bedömningar.

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med principerna för god klinisk praxis och rapporteras enligt CONSORT och de kompletterande StaRI-standarderna för implementeringsstudier.