Vyhodnotit účinnost a bezpečnost HSK31679 u čínských pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH).

Kritéria pro zařazení:

1. Musí být ochoten zúčastnit se studie a poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku 18 ≤ věk < 65 v době podpisu informovaného souhlasu
3. Musí mít předchozí jaterní biopsii do 180 dnů od randomizace s fibrózou stadia 2 až 3 a NAS ≥4 s alespoň skóre 1 v každém z lobulárních zánětů a balónové degenerace.
4. Musí mít potvrzení o obsahu tuku v játrech ≥ 8 % na MRI-PDFF.
5. Změny hmotnosti ≤ 5 % během 6 týdnů před randomizací. Pokud má být použita historická biopsie, musí mít pacienti také změnu hmotnosti ≤ 5 %.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost cirhózy, jaterní dekompenzace nebo poškození definované jako přítomnost kteréhokoli z následujících: anamnéza jícnových varixů, ascitu nebo jaterní encefalopatie nebo hepatocelulárního karcinomu.
2. Použití vysoké dávky vitaminu E (>400 IU/den), polynenasycené mastné kyseliny nebo kyseliny ursodeoxycholové, pokud nejsou stabilní po dobu ≥ 6 měsíců před vhodnou screeningovou jaterní biopsií. Použití thiazolidindionů, inhibitorů kotransportéru sodíku a glukózy 2 nebo komplexní perorální antidiabetický (OAD) režim (3 nebo více OAD), pokud nejsou stabilní po dobu ≥ 3 měsíců před vhodnou screeningovou jaterní biopsií.
3. Použití terapie agonistou glukagonu podobného peptidu 1 [GLP-1] (např. liraglutid, semaglutid, dulaglutid a exenatid) během 6 měsíců před vhodnou screeningovou jaterní biopsií.
4. Užívání léků, které mají potenciál ovlivnit produkci hormonů štítné žlázy a/nebo interferovat s funkcí štítné žlázy.
5. Silné inhibitory CYP2C8, jako je gemfibrozil a trimethoprim, jsou zakázány. Induktor CYP2C8, rifampicin, je zakázán.
6. Užívání léků historicky spojených s NAFLD/NASH po dobu 2 týdnů před vhodnou screeningovou jaterní biopsií, které zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: celkovou parenterální výživuamiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy (pokud jsou použity během 3 měsíců před biopsií není povoleno), tamoxifen, tetracyklin, estrogeny v dávkách vyšších, než jaké se používají pro hormonální substituci nebo antikoncepci, anabolické steroidy, kyselina valproová a známé hepatotoxiny.
7. Pravidelné užívání léků historicky spojených s NAFLD/NASH během 12 měsíců před jaterní biopsií (včetně historické biopsie), které zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: agonisty PPAR (např. lanifibranor, siglitazon sodný) ， agonisté FXR (např. obecholová kyselina, HTD1801), analogy FGF21 (např. AP025, efruxifermin, pegozafermin (B1089-1001)); Inhibitory DGAT2 (např. PF 6865571 a ION224), inhibitory PDE (např. ZSP1601) a další agonisté receptoru B hormonu štítné žlázy [např. resmetirom (MGL-3196）、ASC41 a VK2809).
8. Terapie snižující hladinu lipidů, která nesplňovala následující kritéria: fenofibrát, ezetimib stabilní po dobu nejméně 3 měsíců před randomizací a zůstaly nezměněny během studijní léčby a statiny stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před randomizací a během studie zůstaly nezměněny.

9. Diabetes typu 1 nebo nekontrolovaný diabetes typu 2 definovaný jako:

   • Hemoglobin A1c > 9,5 % při screeningu (pacienti s HbA1c > 9,5 % mohou být znovu vyšetřeni),
   • Úprava dávky inzulínu > 20 % během 60 dnů před zařazením,
   • Požadavek na analog glukagonu podobného peptidu (pokud není na stabilní dávce ≥ 6 měsíců před screeningem) nebo závažná hypoglykémie v anamnéze (symptomatická hypoglykémie vyžadující vnější pomoc k obnovení normálního neurologického stavu).
10. Nekontrolovaná hypertenze (buď léčená nebo neléčená) definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg při screeningu.
11. Důkazy o dalších formách chronického onemocnění jater, včetně následujících: bypass žluči, onemocnění jater vyvolané léky, alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, primární biliární cholangitida (PBC), primární sklerotizující cholangitida (PSC), hemohemóza, Wilsonova choroba, α-1 antitrypsin nedostatek, obstrukce žlučovodů, primární nebo metastatický karcinom jater, hepatitida B nebo současná infekce virem hepatitidy (HCV).
12. Onemocnění štítné žlázy: hypertyreóza a hypotyreóza. Protilátky tyreoidální peroxidázy (TPOAb) nebo tyreoglobulinové protilátky (TGAb), které výzkumníci určili jako klinicky významné.
13. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, perkutánní koronární intervence, bypass koronární tepny nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před screeningem.
14. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo známá ejekční frakce levé komory <30 %.
15. sérová ALT nebo AST >5 × ULN; Sérová ALP≥2× ULN；eGFR<60 ml/min/1,73m2；INR>1,5× ULN；trombocyty < 80×109/l.
16. Účast na výzkumné studii nového léku během 90 dnů před randomizací.
17. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil compliance, bránil dokončení studie, ohrozil pohodu pacienta nebo narušoval výsledky studie.