Evaluar la eficacia y seguridad de HSK31679 en pacientes chinos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

Criterios de inclusión:

1. Debe estar dispuesto a participar en el estudio y proporcionar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer de 18 años ≤ edad < 65 al momento de firmar el consentimiento informado
3. Debe haber tenido una biopsia hepática previa dentro de los 180 días posteriores a la aleatorización con fibrosis en estadio 2 a 3 y un NAS de ≥4 con al menos una puntuación de 1 en cada una de las inflamación lobulillar y degeneración abombada.
4. Debe tener confirmación de un contenido de grasa hepática ≥8% en MRI-PDFF.
5. Cambios de peso ≤5% en las 6 semanas previas a la aleatorización. Si se va a utilizar una biopsia histórica, los pacientes también deben haber tenido un cambio de peso ≤5%.

Criterio de exclusión:

1. Historia o presencia de cirrosis, descompensación o insuficiencia hepática definida como la presencia de cualquiera de los siguientes: antecedentes de várices esofágicas, ascitis o encefalopatía hepática o carcinoma hepatocelular.
2. Uso de dosis altas de vitamina E (>400 UI/día), ácido graso poliinsaturado o ácido ursodesoxicólico a menos que esté estable durante ≥6 meses antes de una biopsia hepática de detección elegible. Uso de tiazolidinedionas, inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa o un régimen antidiabético oral complejo (ADO) (3 o más ADO) a menos que esté estable durante ≥3 meses antes de una biopsia hepática de detección elegible.
3. Uso de terapia con agonistas del péptido similar al glucagón 1 [GLP-1] (p. ej., liraglutida, semaglutida, dulaglutida y exenatida) dentro de los 6 meses anteriores a una biopsia hepática de detección elegible.
4. Uso de medicamentos que tienen el potencial de afectar la producción de hormona tiroidea y/o interferir con la función tiroidea.
5. Están prohibidos los inhibidores potentes de CYP2C8 como gemfibrozilo y trimetoprima. Está prohibido un inductor de CYP2C8, la rifampicina.
6. Uso de medicamentos históricamente asociados con NAFLD/NASH durante 2 semanas antes de una biopsia hepática de detección elegible, que incluyen, entre otros, los siguientes: nutrición parenteral total, amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos (si se usan dentro de los 3 meses anteriores a una biopsia Tampoco está permitido), tamoxifeno, tetraciclina, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal o la anticoncepción, esteroides anabólicos, ácido valproico y hepatotoxinas conocidas.
7. Uso regular de medicamentos históricamente asociados con NAFLD/NASH dentro de los 12 meses anteriores a la biopsia hepática (incluida la biopsia histórica), que incluyen, entre otros, los siguientes: agonistas de PPAR (p. ej. lanifibranor, siglitazona sódica), agonistas de FXR (p. ej., ácido obecólico, HTD1801), análogos de FGF21 (p. ej., AP025, efruxifermina, pegozafermina (B1089-1001)); Inhibidores de DGAT2 (p. ej., PF 6865571 e ION224), inhibidores de la PDE (p. ej., ZSP1601) y otros agonistas del receptor B de la hormona tiroidea [p. ej., resmetirom (MGL-3196), ASC41 y VK2809).
8. Terapia hipolipemiante que no cumplió con los siguientes criterios: fenofibrato, ezetimiba estable durante al menos 3 meses antes de la aleatorización y permaneció sin cambios durante el tratamiento del estudio, y estatinas estables durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y permaneció sin cambios durante el tratamiento del estudio.

9. Diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 no controlada definida como:

   • Hemoglobina A1c >9,5% en el momento del cribado (los pacientes con HbA1c >9,5% pueden volver a realizarse el cribado),
   • Ajuste de la dosis de insulina >20 % dentro de los 60 días anteriores a la inscripción,
   • Requisito de análogo del péptido similar al glucagón (a menos que haya recibido una dosis estable ≥ 6 meses antes de la selección) o antecedentes de hipoglucemia grave (hipoglucemia sintomática que requiere asistencia externa para recuperar el estado neurológico normal).
10. Hipertensión no controlada (tratada o no tratada) definida como presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg en el momento del cribado.
11. Evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica, incluidas las siguientes: derivación biliar, enfermedad hepática inducida por fármacos, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (PSC), hemohemosis, enfermedad de Wilson, α-1 antitripsina deficiencia, obstrucción del conducto biliar, cáncer de hígado primario o metastásico, hepatitis B o infección actual por el virus de la hepatitis (VHC).
12. Enfermedades de la tiroides: hipertiroidismo e hipotiroidismo. Anticuerpos contra peroxidasa tiroidea (TPOAb) o anticuerpos contra tiroglobulina (TGAb) que los investigadores hayan determinado que son clínicamente significativos.
13. Infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación de arteria coronaria o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
14. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <30%.
15. ALT o AST sérica >5 × LSN; FA sérica ≥2× LSN；eGFR<60 ml/min/1,73 m2；INR>1,5× LSN；plaquetas <80×109/L.
16. Participación en un ensayo de investigación de un nuevo fármaco en los 90 días anteriores a la aleatorización.
17. Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, impida el cumplimiento, dificulte la finalización del estudio, comprometa el bienestar del paciente o interfiera con los resultados del estudio.