Évaluer l'efficacité et l'innocuité du HSK31679 chez les patients chinois atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH).

Critère d'intégration:

1. Doit être disposé à participer à l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme âgé de 18 ans ≤ < 65 ans au moment de la signature du consentement éclairé
3. Doit avoir subi une biopsie hépatique préalable dans les 180 jours suivant la randomisation avec un stade de fibrose 2 à 3 et un NAS ≥4 avec au moins un score de 1 dans chacune des inflammations lobulaires et dégénérescence par ballonnement.
4. Doit avoir la confirmation d'une teneur en graisse hépatique ≥ 8 % sur IRM-PDFF.
5. Modifications de poids ≤ 5 % au cours des 6 semaines précédant la randomisation. Si une biopsie historique doit être utilisée, les patients doivent également avoir subi une modification de poids ≤ 5 %.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou présence de cirrhose, décompensation ou insuffisance hépatique définie comme la présence de l'un des éléments suivants : antécédents de varices œsophagiennes, d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou de carcinome hépatocellulaire.
2. Utilisation de dose élevée de vitamine E (> 400 UI/jour), d'acide gras polyinsaturé ou d'acide ursodésoxycholique, à moins qu'il ne soit stable pendant ≥ 6 mois avant une biopsie hépatique de dépistage éligible. Utilisation de thiazolidinediones, d'inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 ou d'un régime antidiabétique oral complexe (OAD) (3 OAD ou plus) à moins qu'il ne soit stable pendant ≥ 3 mois avant une biopsie hépatique de dépistage éligible.
3. Utilisation d'un traitement agoniste du Glucagon-like peptide 1 [GLP-1] (par exemple, liraglutide, sémaglutide, dulaglutide et exénatide) dans les 6 mois précédant une biopsie hépatique de dépistage éligible.
4. Utilisation de médicaments susceptibles d’affecter la production d’hormones thyroïdiennes et/ou d’interférer avec la fonction thyroïdienne.
5. Les inhibiteurs puissants du CYP2C8 tels que le gemfibrozil et le triméthoprime sont interdits. Un inducteur du CYP2C8, la rifampicine, est interdit.
6. Utilisation de médicaments historiquement associés à la NAFLD/NASH pendant 2 semaines avant une biopsie hépatique de dépistage éligible, qui comprennent, sans s'y limiter, les éléments suivants : nutrition parentérale totale, amiodarone, méthotrexate, glucocorticoïdes systémiques (si utilisés dans les 3 mois précédant une biopsie). est également interdit), le tamoxifène, la tétracycline, les œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées pour le remplacement hormonal ou la contraception, les stéroïdes anabolisants, l'acide valproïque et les hépatotoxines connues.
7. Utilisation régulière de médicaments historiquement associés à la NAFLD/NASH dans les 12 mois précédant la biopsie hépatique (y compris la biopsie historique), qui comprennent, sans toutefois s'y limiter, les suivants : Agonistes du PPAR (par ex. lanifibranor, Siglitazone sodium) ，Agonistes du FXR (par exemple, acide obécholique, HTD1801)，Analogues du FGF21 (par exemple AP025, éfruxifermine, pegozafermine (B1089-1001)) ; Inhibiteurs de la DGAT2 (par exemple, PF 6865571 et ION224), inhibiteurs de la PDE (par exemple, ZSP1601) et autres agonistes des récepteurs B des hormones thyroïdiennes [par exemple, resmetirom（MGL-3196）、ASC41 et VK2809).
8. Traitement hypolipémiant qui ne répondait pas aux critères suivants : fénofibrate, ézétimibe stable pendant au moins 3 mois avant la randomisation et resté inchangé pendant le traitement à l'étude, et statines stables pendant au moins 4 semaines avant la randomisation et restées inchangées pendant le traitement à l'étude.

9. Diabète de type 1 ou diabète de type 2 non contrôlé défini comme :

   • Hémoglobine A1c > 9,5 % au moment du dépistage (les patients avec une HbA1c > 9,5 % peuvent être redépistés),
   • Ajustement de la dose d'insuline > 20 % dans les 60 jours précédant l'inscription,
   • Nécessité d'un analogue peptidique de type glucagon (sauf si dose stable ≥ 6 mois avant le dépistage) ou Antécédents d'hypoglycémie sévère (hypoglycémie symptomatique nécessitant une assistance extérieure pour retrouver un état neurologique normal).
10. Hypertension non contrôlée (traitée ou non traitée) définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg au moment du dépistage.
11. Preuve d'autres formes de maladie hépatique chronique, notamment : pontage biliaire, maladie hépatique d'origine médicamenteuse, maladie alcoolique du foie, hépatite auto-immune, cholangite biliaire primitive (CBP), cholangite sclérosante primitive (CSP), hémohérose, maladie de Wilson, α-1 antitrypsine déficit, obstruction des voies biliaires, cancer du foie primitif ou métastatique, hépatite B ou infection actuelle par le virus de l'hépatite (VHC).
12. Maladies thyroïdiennes : hyperthyroïdie et hypothyroïdie. Anticorps contre la peroxydase thyroïdienne (TPOAb) ou anticorps contre la thyroglobuline (TGAb) qui ont été déterminés par les enquêteurs comme étant cliniquement significatifs.
13. Infarctus du myocarde, angine instable, intervention coronarienne percutanée, pontage aorto-coronarien ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le dépistage.
14. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche connue <30 %.
15. ALT ou AST sérique > 5 × LSN ; ALP sérique≥2× LSN；eGFR<60 mL/min/1,73 m2；INR>1,5× LSN ； plaquettes < 80 × 109/L.
16. Participation à un essai expérimental sur un nouveau médicament dans les 90 jours précédant la randomisation.
17. Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcherait l'observance, entraverait la réalisation de l'étude, compromettrait le bien-être du patient ou interférerait avec les résultats de l'étude.