Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von HSK31679 bei chinesischen Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH).

Einschlusskriterien:

1. Muss bereit sein, an der Studie teilzunehmen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich im Alter von 18 ≤ < 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Muss innerhalb von 180 Tagen nach der Randomisierung eine vorherige Leberbiopsie mit Fibrosestadium 2 bis 3 und einem NAS von ≥4 mit mindestens einem Wert von 1 für die lobuläre Entzündung und die Ballondegeneration durchgeführt haben.
4. Es muss eine Bestätigung eines Leberfettgehalts von ≥8 % im MRT-PDFF vorliegen.
5. Gewichtsveränderungen ≤ 5 % in den 6 Wochen vor der Randomisierung. Wenn eine historische Biopsie verwendet werden soll, müssen bei den Patienten ebenfalls Gewichtsveränderungen ≤ 5 % aufgetreten sein.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Vorliegen einer Leberzirrhose, Leberdekompensation oder -beeinträchtigung, definiert als Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen: Vorgeschichte von Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie oder hepatozellulärem Karzinom.
2. Verwendung von hochdosiertem Vitamin E (>400 IE/Tag), mehrfach ungesättigter Fettsäure oder Ursodesoxycholsäure, es sei denn, es ist vor einer geeigneten Screening-Leberbiopsie länger als 6 Monate stabil. Verwendung von Thiazolidindionen, Natrium-Glucose-Co-Transporter-2-Inhibitoren oder einem komplexen oralen Antidiabetikum (OAD)-Regime (3 oder mehr OADs), es sei denn, es ist vor einer geeigneten Screening-Leberbiopsie mindestens 3 Monate lang stabil.
3. Anwendung einer Glucagon-ähnlichen Peptid-1-[GLP-1]-Agonistentherapie (z. B. Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid und Exenatid) innerhalb von 6 Monaten vor einer geeigneten Screening-Leberbiopsie.
4. Einnahme von Arzneimitteln, die möglicherweise die Produktion von Schilddrüsenhormonen beeinflussen und/oder die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen.
5. Starke Inhibitoren von CYP2C8 wie Gemfibrozil und Trimethoprim sind verboten. Ein Induktor von CYP2C8, Rifampicin, ist verboten.
6. Einnahme von Arzneimitteln, die in der Vergangenheit mit NAFLD/NASH in Verbindung gebracht wurden, für 2 Wochen vor einer geeigneten Screening-Leberbiopsie, darunter unter anderem: vollständige parenterale Ernährung, Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide (bei Einnahme innerhalb von 3 Monaten vor einer Biopsie). ist ebenfalls nicht erlaubt), Tamoxifen, Tetracyclin, Östrogene in höheren Dosen als zur Hormonsubstitution oder Empfängnisverhütung, anabole Steroide, Valproinsäure und bekannte Hepatotoxine.
7. Regelmäßige Einnahme von Arzneimitteln, die in der Vergangenheit mit NAFLD/NASH in Verbindung gebracht wurden, innerhalb von 12 Monaten vor der Leberbiopsie (einschließlich historischer Biopsie), darunter unter anderem: PPAR-Agonisten (z. B. Lanifibranor, Siglitazon-Natrium), FXR-Agonisten (z. B. Obecholsäure, HTD1801), FGF21-Analoga (z. B. AP025, Efruxifermin, Pegozafermin (B1089-1001)); DGAT2-Inhibitoren (z. B. PF 6865571 und ION224), PDE-Inhibitoren (z. B. ZSP1601) und andere Schilddrüsenhormonrezeptor-B-Agonisten [z. B. Resmetirom (MGL-3196), ASC41 und VK2809).
8. Lipidsenkende Therapie, die die folgenden Kriterien nicht erfüllte: Fenofibrat, Ezetimib, die vor der Randomisierung mindestens 3 Monate lang stabil waren und während der Studienbehandlung unverändert blieben, und Statine, die vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang stabil waren und während der Studienbehandlung unverändert blieben.

9. Typ-1-Diabetes oder unkontrollierter Typ-2-Diabetes, definiert als:

   • Hämoglobin A1c > 9,5 % beim Screening (Patienten mit HbA1c > 9,5 % können erneut untersucht werden),
   • Anpassung der Insulindosis um >20 % innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung,
   • Bedarf an Glucagon-ähnlichem Peptidanalogon (es sei denn, es wurde eine stabile Dosis ≥ 6 Monate vor dem Screening eingenommen) oder schwere Hypoglykämie in der Vorgeschichte (symptomatische Hypoglykämie, die Hilfe von außen erfordert, um den normalen neurologischen Status wiederherzustellen).
10. Unkontrollierte Hypertonie (entweder behandelt oder unbehandelt), definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg beim Screening.
11. Hinweise auf andere Formen chronischer Lebererkrankungen, einschließlich der folgenden: Gallenbypass, medikamenteninduzierte Lebererkrankung, alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, primäre biliäre Cholangitis (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC), Hämohämose, Morbus Wilson, α-1-Antitrypsin Mangel, Gallengangsobstruktion, primärer oder metastasierter Leberkrebs, Hepatitis B oder bestehende Hepatitis-Virus (HCV)-Infektion.
12. Schilddrüsenerkrankungen: Hyperthyreose und Hypothyreose. Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (TPOAk) oder Thyreoglobulin-Antikörper (TGAb), die von den Forschern als klinisch signifikant eingestuft wurden.
13. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, perkutane Koronarintervention, Bypass-Transplantation der Koronararterien oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
14. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion <30 %.
15. Serum-ALT oder AST >5 × ULN; Serum-AP ≥ 2× ULN; eGFR < 60 ml/min/1,73 m2; INR > 1,5× ULN；Blutplättchen < 80×109/L.
16. Teilnahme an einer neuen Arzneimittelstudie in den 90 Tagen vor der Randomisierung.
17. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Compliance beeinträchtigen, den Abschluss der Studie behindern, das Wohlbefinden des Patienten beeinträchtigen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen würde.