Účinnost a bezpečnost SCT650C u účastníků s axiální spondyloartrózou

Kritéria pro zařazení:

1. Institucionální kontrolní rada (IRB)/nezávislá etická komise (IEC) schválený písemný informovaný souhlas je podepsán a datován účastníkem.
2. Účastník je považován za spolehlivého a schopného dodržovat protokol (např. schopen porozumět a vyplnit deníky), plán návštěv a příjem léků podle úsudku zkoušejícího.
3. Účastníkem je muž nebo žena a věk minimálně 18 let.
4. Účastník má zdokumentovanou diagnózu AS s nástupem v dospělosti, jak je definována dokumentovaným radiologickým důkazem (rentgen) splňujícím Modified New York kritéria pro AS (1984) s trváním symptomů alespoň 3 měsíce a věkem nástupu <45 let.

5. Účastník má při screeningové návštěvě středně těžké až těžké aktivní onemocnění, jak je definováno každým z následujících:

   1. BASDAI skóre ≥4
   2. Skóre bolesti páteře ≥4 na numerické hodnotící stupnici (NRS) od 0 do 10 (z BASDAI položky 2)

6. Účastníci musí mít alespoň 1 z následujících:

   1. nedostatečná odpověď na léčbu NSAID
   2. intolerance na podání alespoň 1 NSAID
   3. kontraindikace na léčbu NSAID Neadekvátní odpověď na NSAID je definována jako nezlepšující se po 4 týdnech užívání NSAID v doporučené dávce nebo nereagování na alespoň 2 NSAID v doporučené dávce po dobu 2 týdnů každé.
7. Účastníci, kteří pravidelně užívají NSAID/COX-2 inhibitory jako součást své SPA terapie, musí být na stabilní dávce alespoň 14 dní před výchozí hodnotou a měli by zůstat na stabilní dávce až do 16. týdne.
8. Účastníci užívající kortikosteroidy musí mít průměrnou denní dávku ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent po dobu nejméně 14 dnů před výchozí hodnotou a měli by zůstat na stabilní dávce až do 16. týdne.
9. Účastníci užívající methotrexát (MTX, ≤25 mg/týden), sulfasalazin (až 3 g/den) nebo hydroxychlorochin (celkem až 400 mg denně) mohou pokračovat v léčbě, pokud byla dávka stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před randomizací . Dávka, dávkovací schéma a způsob podání (perorální nebo subkutánní) by měly zůstat stabilní až do 16. týdne.
10. Subjekt může mít předchozí léčbu inhibitorem TNF (TNFi), který nesmí užívat více než 2 TNF a musí být vysazen.

11. Ženy účastnící se menopauzy (alespoň 1 rok; musí být potvrzeno hormonálně v rámci screeningového procesu, pokud uplynuly méně než 2 roky od poslední menstruace), trvale sterilizované (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie) nebo pokud ano v plodném věku (a zapojeni do sexuální aktivity, která by mohla vést k plození), musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce až 40 týdnů po posledním podání IMP a mít negativní těhotenský test při návštěvě 1 (screening) a bezprostředně před první dávkou. Následující metody jsou považovány za vysoce účinné, pokud jsou používány důsledně a správně.

    1. Pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
    2. kombinovaná (estrogenová a gestagenní) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální nebo transdermální)
    3. nitroděložní tělísko (IUD)
    4. intrauterinní hormonální systém (IUS)
    5. bilaterální tubární okluze
    6. partner po vasektomii (kde testy po postvasektomii prokázaly clearance spermií)
    7. Sexuální abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a běžným životním stylem účastníka.

Účastníci, kteří používají abstinenci jako formu kontroly porodnosti, musí souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuálního styku do 40 týdnů po poslední dávce IMP. Personál studie musí v pravidelných intervalech během studie potvrdit, že pokračující užívání abstinence je stále v souladu s životním stylem účastníka.

Mužští účastníci s partnerkou ve fertilním věku musí být ochotni používat kondom, když jsou sexuálně aktivní, až do 40 týdnů po poslední aplikaci IMP.

Kritéria vyloučení:

1. Účastnice, která kojí, je těhotná nebo plánuje otěhotnět během studie nebo do 40 týdnů po poslední dávce IMP. Mužský účastník plánující partnerské těhotenství během studie nebo do 40 týdnů po poslední dávce.
2. Účastník se účastnil jiné studie zkoumané medikace během posledních 3 měsíců nebo alespoň 5 poločasů IMP, podle toho, co je větší, nebo se v současné době účastní jiné studie zkoumané medikace. Účastníci, kteří se zúčastnili jakékoli klinické studie, ale byli zařazeni do skupiny s placebem a v předchozí studii nedostali žádný IMP, jsou způsobilí pro tuto studii.
3. Účastník obdržel jakýkoli modifikátor odezvy IL-17.
4. Účastník obdržel více než 3 bDMARD k léčbě axSpA.
5. Účastník má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku SCT650C.
6. Účastník má totální ankylózu páteře nebo diagnózu jakékoli jiné zánětlivé artritidy, např. RA, systémový lupus erythematodes, sarkoidózu, psoriatickou artritidu nebo reaktivní artritidu. Účastníci s diagnózou Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy jsou povoleni, pokud nemají žádné aktivní symptomatické onemocnění při screeningu nebo výchozím stavu.
7. Účastník má sekundární nezánětlivý stav (např. osteoartrózu, fibromyalgii), který je podle názoru zkoušejícího dostatečně symptomatický, aby interferoval s hodnocením účinku studovaného léku na primární diagnózu aktivní SpA účastníka.

8. Účastník má:

   1. Anamnéza chronických nebo opakujících se infekcí (např. více než 3 epizody vyžadující systémová antibiotika nebo antivirotika během předchozího roku). Menší onemocnění, jako je běžné nachlazení nebo přechodné, lokalizované infekce, které mohly být léčeny krátkou léčbou antibiotiky (do 7 dnů), nemusí být do tohoto hodnocení započítány.
   2. Závažná nebo život ohrožující infekce během 6 měsíců před základní návštěvou (včetně herpes zoster) nebo hospitalizace pro jakoukoli infekci během posledních 6 měsíců.
   3. Jakékoli současné známky nebo symptomy, které mohou naznačovat aktivní infekci (kromě běžného nachlazení) nebo prodělal infekci vyžadující systémová antibiotika během 2 týdnů před výchozí hodnotou.
   4. Vysoké riziko infekce podle názoru vyšetřovatele (např. účastníci s bércovými vředy, zavedeným močovým katétrem, předchozí protetickou infekcí kloubu kdykoli, účastníci, kteří jsou trvale upoutáni na lůžko nebo s asistencí na invalidním vozíku).
9. Účastník má v anamnéze nebo v současnosti klinicky aktivní infekci Histoplasma, Coccidiodes, Paracoccidioides, Pneumocystis, netuberkulózní mykobakterie (NTMB), Blastomyces nebo Aspergillus nebo současnou aktivní kandidózu (lokální nebo systémovou)

10. Účastník má akutní nebo chronickou virovou hepatitidu B nebo C nebo infekci virem lidské imunodeficience (HIV). Účastníci, kteří mají průkaz nebo pozitivní test na hepatitidu B nebo hepatitidu C, jsou vyloučeni následovně:

    1. Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) je definován jako: 1) pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg+) nebo 2) HBsAg je negativní, HBcAb je pozitivní a výsledky testu HBV-DNA ≥ horní hranice reference hodnotu každého centra nebo potřebují antivirovou léčbu.
    2. Pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) je definován jako: 1) pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV Ab) a 2) pozitivní prostřednictvím konfirmačního testu na HCV (například polymerázová řetězová reakce HCV).
11. Účastníci se známou infekcí TBC, s vysokým rizikem získání infekce TBC, s latentní infekcí TBC (LTBI) nebo s infekcí NTMB v současnosti nebo v anamnéze.
12. Účastník má primární imunosupresivní stav, včetně imunosupresivní léčby po transplantaci orgánu nebo prodělal splenektomii.

13. Účastníci se současnou malignitou nebo malignitou v anamnéze (včetně chirurgicky resekovaného karcinomu dělohy/cervikálního karcinomu in situ) během posledních 5 let budou vyloučeni s následujícími výjimkami, které mohou být zahrnuty:

    1. Pouze jeden spinocelulární karcinom kůže (stadium T1 maximum) úspěšně excidován nebo odstraněn (jiná léčba, tj. chemoterapie, se neuplatňuje) bez známek recidivy nebo metastáz déle než 2 roky před screeningem.
    2. ≤3 excidované nebo ablatované bazocelulární karcinomy kůže.
    3. Aktinická keratóza(-y).
    4. Spinocelulární karcinom in situ kůže úspěšně vyřízl nebo odstranil více než 6 měsíců před screeningem.
14. Účastník má v anamnéze lymfoproliferativní poruchu včetně lymfomu nebo současné známky a příznaky svědčící pro lymfoproliferativní onemocnění.
15. Účastník má v anamnéze demyelinizační onemocnění (včetně myelitidy) nebo neurologické příznaky naznačující demyelinizační onemocnění.
16. Účastník má současnou nebo nedávnou anamnézu, jak určil zkoušející, závažné, progresivní a/nebo nekontrolované renální, jaterní hematologické, endokrinní, plicní, srdeční (např. městnavé srdeční selhání New York Heart Association [NYHA] stupeň 3 a 4 ), gastrointestinální (GI) (poznámka: účastníci s aktivním peptickým vředovým onemocněním jsou vyloučeni; účastníci s anamnézou vředové choroby jsou povoleni) nebo neurologickým onemocněním.
17. Účastníci mají v anamnéze nekompenzované srdeční selhání, přetížení tekutinami nebo infarkt myokardu nebo známky nově vzniklé ischemické choroby srdeční nebo podle názoru zkoušejícího jiné závažné srdeční onemocnění během 12 týdnů před výchozí hodnotou.

18. Účastník má >2x horní hranici normálu (ULN) některé z následujících: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) nebo >ULN celkový bilirubin (≥1,5xULN celkový bilirubin, pokud je znám Gilbertův syndrom ). Pokud má účastník zvýšení pouze celkového bilirubinu, který je >ULN a <1,5xULN, frakcionujte bilirubin, abyste identifikovali možný nediagnostikovaný Gilbertův syndrom (tj. přímý bilirubin <35%).

    Izolované zvýšení mezi 2xULN a <3xULN ALP je přijatelné v nepřítomnosti identifikovaného vylučujícího zdravotního stavu.

    Testy, které vedou k ALT, AST nebo ALP až o 25 % nad limit vyloučení, mohou být opakovány pro potvrzení během období screeningu. Po opětovném testování by účastníci, jejichž ALT, AST nebo ALP zůstávají nad prahovými hodnotami definovanými výše, neměli být randomizováni.

    U randomizovaných účastníků s výchozím výsledkem >ULN pro ALT, AST, ALP nebo celkový bilirubin musí být pochopena základní diagnóza a/nebo příčina jakéhokoli klinicky významného zvýšení a musí být zaznamenána v elektronickém formuláři Case Report (eCRF).

    Pokud má účastník >ULN ALT, AST nebo ALP, které nesplňují vylučovací limit při screeningu, zopakujte testy, pokud je to možné, před podáním dávky, abyste zajistili, že nedochází k dalšímu pokračujícímu klinicky významnému zvýšení. V případě klinicky relevantního nárůstu musí být zařazení účastníka projednáno s lékařským monitorem.

19. Účastníci s klinicky významnými laboratorními abnormalitami (např. kreatinin >1,5xULN, neutropenie <1,5x109/l, hemoglobin <8,5g/dl, lymfocyty <1,0x109/l, počet bílých krvinek (WBC) <3,0x109, krevní destičky <100x109 /L). Jednotlivé screeningové testy, jejichž výsledky jsou chybné, hraniční nebo neurčité pro zařazení do studie, lze během Screeningového období pro potvrzení jednou zopakovat, pokud jsou do 25 % vylučovacího limitu. Po opětovném testování by účastníci, jejichž výsledky zůstaly mimo tuto hranici, neměli být randomizováni.
20. Účastník má odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) měřenou spoluprací na epidemiologii chronického onemocnění ledvin <60 ml/min/1,73 m2 [GFR (muži) = (140-věk)ⅹhmotnost/sérový kreatininⅹ1,23; GFR (žena) = (140-věk)ⅹhmotnost/sérový kreatininⅹ1,04].
21. Účastník má 12svodové EKG se změnami, které jsou po lékařském přezkoumání považovány za klinicky významné (např. QT korigovaný na srdeční frekvenci [QTc] pomocí Fridericiovy korekce [QTcF] > 450 ms, blok raménka, známky ischemie myokardu).

22. Účastník obdržel jakoukoli živou (včetně oslabené) vakcinace během 8 týdnů před výchozím stavem (12 měsíců před výchozím stavem pro vakcínu TBC Bacille Calmette-Guérin [BCG]) (např. inaktivované vakcíny proti chřipce a pneumokokové vakcíny jsou povoleny, ale očkování proti nosní chřipce je povoleno nepovoleno). Živé vakcíny nejsou povoleny během studie nebo 40 týdnů po poslední dávce IMP.

    Živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na následující:

    1. Vakcína proti antraxu
    2. Intranazální vakcína proti chřipce
    3. Vakcína proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMR).
    4. Živá orální vakcína proti obrně (OPV)
    5. Vakcína proti neštovicím
    6. BCG vakcína proti tuberkulóze (do 12 měsíců před výchozím stavem)
    7. Živá orální vakcína proti tyfu
    8. Vakcína proti planým neštovicím
    9. Vakcína proti žluté zimnici
23. Účastník má jakoukoli jinou podmínku, která by podle úsudku výzkumníka způsobila, že by účastník nebyl vhodný pro zařazení do studie.