Studie YL-13027 v kombinaci s gemcitabinem a nab-paclitaxelem u pacientů s refrakterním metastatickým karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. 3. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.

4. Účastníci s histologicky potvrzeným metastatickým adenokarcinomem pankreatu.

5. Refrakterní na jednu předchozí linii terapie u metastatického onemocnění. Účastníci jsou rovněž způsobilí, pokud ukončili adjuvantní/neoadjuvantní terapii v posledních 6 měsících a došlo u nich k recidivě onemocnění.

6. Měřitelné onemocnění s alespoň jednou lézí podléhající hodnocení odpovědi podle RECIST v1.1 (Příloha 2).

7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1 (Příloha 3).

8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Hemoglobin ≥8,0 g/dl o Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3
• Krevní destičky ≥100 000/mm3
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST/ALT ≤ 2,5 × ústavní ULN nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl; Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min/1,73 m2. POZNÁMKA: U účastníků, u kterých byla zjištěna nadváha nebo obezita, bude k odhadu CrCl použita skutečná tělesná hmotnost.
• Pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN. Pro účastníky, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim po dobu alespoň 2 týdnů před vstupem do studie.

• Albumin ≥ 3 g/dl. 9. Účastníci musí mít adekvátní vymytí z předchozí terapie v době zahájení studie: ≥ 4 týdny od velké operace (kromě biopsie; POZNÁMKA: Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikace z intervence před zahájením studijní léčby); a ≥2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od předchozí léčby.

  10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od screeningové návštěvy až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pokyny ohledně antikoncepce naleznete v příloze 4.

  11. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce a zdržet se darování spermatu ze screeningové návštěvy do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokyny ohledně antikoncepce naleznete v příloze 4.

  12. WOCBP musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 72 hodin před zahájením studijní léčby.

  13. Účastníci se sekundárními malignitami jsou způsobilí, pokud malignita nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby. Účastníci, kteří dostávají hormonální terapii, jsou navíc způsobilí, pokud hormonální terapie neinterferuje se studovanou léčbou.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba činidlem cíleným na dráhu TGF-β.
2. Předchozí léčba gemcitabinem, nab-paclitaxelem nebo kombinací gemcitabinu a nab-paclitaxelu.
3. Nevyřešené toxicity z předchozí terapie (definované jako nevyřešené na stupeň NCI CTCAE v.5.0 ≤1 nebo výchozí hodnota) nebo jakákoli jiná toxicita, kterou zkoušející považuje za nevratnou. Výjimky zahrnují endokrinopatie z předchozí terapie nebo onemocnění a úspěšně léčené (jako je hypotyreóza, diabetes mellitus), alopecie, vitiligo a periferní neuropatie stupně ≤2.
4. Známé symptomatické mozkové metastázy nebo primární malignita CNS. Účastníci, kteří mají stabilní příznaky a potřebují steroidy v dávce 4 mg/den ekvivalentu dexametazonu nebo méně po dobu 2 týdnů před zařazením, jsou povoleny.
5. Živé vakcíny během 30 dnů před zahájením studijní léčby.
6. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) se současnou historií onemocnění definujícího syndrom získané imunodeficience nebo infekce HIV s počtem CD4+ T buněk <350 buněk/µl a virovou náloží HIV více než 400 kopií/µl.
7. Účastníci s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Nicméně účastníci se sérologickým důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B a pozitivní test na jádrové protilátky proti hepatitidě B), kteří mají virovou zátěž pod limitní kvantifikací (titr HBV DNA <1000 cps/ml nebo 200 IU/ml) a nejsou v současné době na virové supresivní terapii, mohou být způsobilé a měly by být prodiskutovány s hlavními zkoušejícími (PI) a sponzorem IND. Během období studie by mělo být zváženo přidání supresivní medikace HBV (tj. entekavir). Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu a mají virovou zátěž pod limitem kvantifikace, mohou být způsobilí a měli by být prodiskutováni s PI a sponzorem Investigational New Drug (IND).
8. Jakékoli z následujících srdečních kritérií, které jste v současné době nebo během 6 měsíců před zařazením do studie zaznamenali: a. Městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace podle New York Heart Association ≥ třída 2) b. Akutní koronární syndrom c. Klinicky významná srdeční arytmie
9. Střední QTcF >470 ms při screeningu.
10. Ejekční frakce levé komory < 50 % nebo spodní hranice normálu (podle ústavní normy) při screeningu.
11. Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A je zakázáno během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby a během studijní léčby. Úplný seznam inhibitorů/induktorů CYP3A naleznete na adrese: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-indducers.
12. Důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových komorbidit (např. aktivní krvácivá diatéza nebo aktivní infekce), jak bylo stanoveno zkoušejícím.
13. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
14. Jakýkoli stav, který zhoršuje schopnost účastníka polykat celé pilulky nebo přítomnost aktivního GI onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním YL-13027, jak určil výzkumník.
15. Jakákoli známá psychiatrická porucha, porucha užívání návykových látek nebo jiná porucha, která by podle názoru výzkumníka narušovala spolupráci s požadavky studie.
16. Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
17. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované léky.