Um ensaio de YL-13027 em combinação com gemcitabina e Nab-paclitaxel em pacientes com câncer de pâncreas metastático refratário

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.
2. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. 3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, a critério do investigador.

4. Participantes com adenocarcinoma pancreático metastático confirmado histologicamente.

5. Refratário a uma linha anterior de terapia no cenário metastático. Os participantes também são elegíveis se terminaram a terapia adjuvante/neoadjuvante nos últimos 6 meses e tiveram recorrência da doença.

6. Doença mensurável com pelo menos uma lesão passível de avaliação de resposta de acordo com RECIST v1.1 (Apêndice 2).

7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 (Apêndice 3).

8. Função adequada de órgãos e medula conforme definido abaixo:

• Hemoglobina ≥8,0 g/dL o Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3
• Plaquetas ≥100.000/mm3
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST/ALT ≤2,5 × LSN institucional ou ≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas
• Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl; Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min/1,73 m2. NOTA: Para participantes determinados com sobrepeso ou obesidade, o peso corporal real será usado para estimar o CrCl.
• Para participantes que não receberam anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​× LSN. Para participantes que recebem anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.

• Albumina ≥ 3 g/dL. 9. Os participantes devem passar por uma eliminação adequada da terapia anterior no momento do início do tratamento do estudo: ≥4 semanas da cirurgia de grande porte (excluindo biópsia; NOTA: Se um participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início do tratamento do estudo); e ≥2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) da terapia anterior.

  10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde a consulta de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Consulte o Apêndice 4 para obter orientações sobre contracepção.

  11.Os participantes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz e abster-se de doar esperma desde a consulta de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Consulte o Apêndice 4 para obter orientações sobre contracepção.

  12. WOCBP deve ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico 72 horas antes do início do tratamento do estudo.

  13. Os participantes com doenças malignas secundárias são elegíveis se a malignidade não tiver potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do tratamento do estudo. Além disso, os participantes que recebem terapia hormonal são elegíveis se a terapia hormonal não interferir no tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Terapia anterior com um agente direcionado à via TGF-β.
2. Tratamento prévio com gencitabina, nab-paclitaxel ou combinação de gencitabina e nab-paclitaxel.
3. Toxicidades não resolvidas de terapia anterior (definidas como não resolvidas para NCI CTCAE v.5.0 Grau ≤1 ou linha de base) ou qualquer outra toxicidade que seja considerada irreversível pelo investigador. As exceções incluem endocrinopatias de terapia ou doença anterior e tratadas com sucesso (como hipotireoidismo, diabetes mellitus), alopecia, vitiligo e neuropatia periférica de grau ≤2.
4. Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas ou malignidade primária do SNC. Participantes que apresentam sintomas estáveis ​​​​e necessitam de esteróides equivalentes a 4 mg / dia de dexametasona ou menos por 2 semanas antes da inscrição são permitidos.
5. Vacinas vivas 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
6. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com história atual de doença definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida ou infecção por HIV com contagem de células T CD4+ <350 células/µL e carga viral do HIV superior a 400 cópias/µL.
7. Participantes com hepatite viral ativa (qualquer etiologia) são excluídos. No entanto, os participantes com evidência sorológica de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (teste de antígeno de superfície da hepatite B positivo e teste de anticorpos do núcleo da hepatite B positivo) que tenham uma carga viral abaixo do limite de quantificação (título de DNA do HBV <1000 cps/mL ou 200 UI/mL) e não estão atualmente em terapia supressiva viral podem ser elegíveis e devem ser discutidos com os investigadores principais (PIs) e o patrocinador do IND. A adição de medicação supressora do VHB (ou seja, entecavir) deve ser considerada durante o período de tratamento do estudo. Participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C que completaram o tratamento antiviral curativo e têm carga viral abaixo do limite de quantificação podem ser elegíveis e devem ser discutidos com os IPs e o patrocinador do novo medicamento em investigação (IND).
8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos experimentados atualmente ou nos 6 meses anteriores à inscrição: a. Insuficiência cardíaca congestiva (Classificação Funcional da New York Heart Association de ≥ Classe 2) b. Síndrome coronariana aguda c. Arritmia cardíaca clinicamente significativa
9. QTcF médio >470 ms na triagem.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% ou limite inferior do normal (de acordo com o padrão institucional) na triagem.
11. O uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A é proibido dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo e durante o tratamento do estudo. Para obter uma lista abrangente de inibidores/indutores do CYP3A, consulte: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
12. Evidência de comorbidades sistêmicas graves ou não controladas (por exemplo, diátese hemorrágica ativa ou infecção ativa), conforme determinado pelo investigador.
13. Participantes que estão grávidas, amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
14. Qualquer condição que prejudique a capacidade do participante de engolir comprimidos inteiros ou presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que irá interferir significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de YL-13027, conforme determinado pelo investigador.
15. Qualquer transtorno psiquiátrico, abuso de substâncias ou outro transtorno conhecido que possa interferir na cooperação com os requisitos do estudo, na opinião do investigador.
16. Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
17. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos medicamentos do estudo.