Et forsøg med YL-13027 i kombination med gemcitabin og Nab-paclitaxel hos patienter med refraktær metastatisk bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. 3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.

4. Deltagere med histologisk bekræftet metastatisk pancreas-adenokarcinom.

5. Refraktær over for en tidligere behandlingslinje i metastaserende omgivelser. Deltagerne er også berettigede, hvis de afsluttede adjuverende/neoadjuverende behandling inden for de sidste 6 måneder og havde sygdomsgentagelse.

6. Målbar sygdom med mindst én læsion, der er modtagelig for responsvurdering i henhold til RECIST v1.1 (bilag 2).

7. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 3).

8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Hæmoglobin ≥8,0 g/dL o Absolut neutrofiltal ≥1500/mm3
• Blodplader ≥100.000/mm3
• Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
• ASAT/ALT ≤2,5 × institutionel ULN eller ≤5 × ULN for patienter med levermetastaser
• Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl; Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min/1,73 m2. BEMÆRK: For deltagere, der vurderes at være overvægtige eller fede, vil den faktiske kropsvægt blive brugt til at estimere CrCl.
• For deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering: internationalt normaliseret forhold eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN. For deltagere, der modtager terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime i mindst 2 uger før studiestart.

• Albumin ≥ 3 g/dL. 9. Deltagerne skal have tilstrækkelig udvaskning fra tidligere terapi på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingens påbegyndelse: ≥4 uger fra større operation (eksklusive biopsi; BEMÆRK: Hvis en deltager fik en større operation, skal hun/han være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationer fra interventionen før påbegyndelse af studiebehandling); og ≥2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra tidligere behandling.

  10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screeningsbesøget indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Se bilag 4 for præventionsvejledning.

  11. Mandlige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode og afstå fra at donere sæd fra screeningsbesøget indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se bilag 4 for præventionsvejledning.

  12. WOCBP skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 72 timer før studiebehandlingsstart.

  13. Deltagere med sekundære maligniteter er kvalificerede, hvis maligniteten ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Derudover er deltagere, der modtager hormonbehandling, berettigede, hvis hormonbehandlingen ikke forstyrrer undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående terapi med et TGF-β pathway-målrettet middel.
2. Tidligere behandling med gemcitabin, nab-paclitaxel eller kombinationen af ​​gemcitabin og nab-paclitaxel.
3. Uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling (defineret som ikke løst til NCI CTCAE v.5.0 Grade ≤1 eller baseline) eller enhver anden toksicitet, der anses for irreversibel af investigator. Undtagelser omfatter endokrinopatier fra tidligere terapi eller sygdom og vellykket behandlet (såsom hypothyroidisme, diabetes mellitus), alopeci, vitiligo og grad ≤2 perifer neuropati.
4. Kendte symptomatiske hjernemetastaser eller primær CNS malignitet. Deltagere, der har stabile symptomer og har behov for steroider på 4 mg/dag dexamethasonækvivalent eller mindre i 2 uger før tilmelding, er tilladt.
5. Levende vacciner inden for 30 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
6. Human immundefektvirus (HIV)-infektion med en aktuel historie med erhvervet immundefekt-syndrom-definerende sygdom eller HIV-infektion med CD4+ T-celletal <350 celler/µL og HIV-virusmængde mere end 400 kopier/µL.
7. Deltagere med aktiv viral (enhver ætiologi) hepatitis er udelukket. Dog deltagere med serologiske beviser for kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion (positiv hepatitis B overflade antigen test og en positiv hepatitis B kerne antistof test), som har en viral belastning under grænsen kvantificering (HBV DNA titer <1000 cps/mL eller 200 IE/mL) og i øjeblikket ikke er i viral suppressiv behandling, kan være berettiget og bør diskuteres med hovedforskerne (PI'er) og IND-sponsor. Tilføjelse af HBV-undertrykkende medicin (dvs. entecavir) bør overvejes i løbet af studiebehandlingsperioden. Deltagere med en historie med hepatitis C-virusinfektion, som har afsluttet kurativ antiviral behandling og har en virusmængde under kvantificeringsgrænsen, kan være berettigede og bør diskuteres med PI'er og Investigational New Drug (IND)-sponsor.
8. Ethvert af følgende hjertekriterier, der er oplevet i øjeblikket eller inden for 6 måneder før tilmelding: a. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation af ≥ klasse 2) b. Akut koronarsyndrom c. Klinisk signifikant hjertearytmi
9. Gennemsnitlig QTcF >470 ms ved screening.
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % eller den nedre grænse for normal (pr. institutionel standard) ved screening.
11. Brug af stærke CYP3A-hæmmere eller -inducere er forbudt inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsesbehandlingen. For en omfattende liste over CYP3A-hæmmere/inducere henvises til: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
12. Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske komorbiditeter (f.eks. aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion), som bestemt af investigator.
13. Deltagere, der er gravide eller ammer eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Enhver tilstand, der forringer en deltagers evne til at sluge hele piller eller tilstedeværelse af aktiv mave-tarm-sygdom eller anden tilstand, der væsentligt vil interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af YL-13027, som bestemt af investigator.
15. Enhver kendt psykiatrisk lidelse, stofmisbrug eller anden lidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen, efter investigatorens mening.
16. Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
17. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelseslægemidlerne.