Een proef met YL-13027 in combinatie met gemcitabine en Nab-paclitaxel bij patiënten met refractaire gemetastaseerde pancreaskanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.
2. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. 3. Vermogen om, naar het oordeel van de onderzoeker, het onderzoeksprotocol na te leven.

4. Deelnemers met histologisch bevestigd gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.

5. Refractair voor één eerdere therapielijn in de gemetastaseerde setting. Deelnemers komen ook in aanmerking als zij de adjuvante/neoadjuvante therapie in de afgelopen zes maanden hebben afgerond en een recidief van de ziekte hebben gehad.

6. Meetbare ziekte met ten minste één laesie die vatbaar is voor responsbeoordeling volgens RECIST v1.1 (bijlage 2).

7. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group 0 of 1 (bijlage 3).

8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

• Hemoglobine ≥8,0 g/dl o Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mm3
• Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN
• ASAT/ALAT ≤2,5 × institutionele ULN of ≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen
• Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl; Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min/1,73 m2. OPMERKING: Voor deelnemers waarvan is vastgesteld dat ze overgewicht of obesitas hebben, wordt het werkelijke lichaamsgewicht gebruikt om de CrCl te schatten.
• Voor deelnemers die geen therapeutische antistolling krijgen: internationaal genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​x ULN. Voor deelnemers die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime gedurende minimaal 2 weken vóór deelname aan het onderzoek.

• Albumine ≥ 3 g/dl. 9. Deelnemers moeten op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart voldoende wash-out hebben gehad van eerdere therapie: ≥4 weken na een grote operatie (exclusief biopsie; OPMERKING: Als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet zij/hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling); en ≥2 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) ten opzichte van eerdere therapie.

  10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Raadpleeg bijlage 4 voor richtlijnen over anticonceptie.

  11. Mannelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode en zich onthouden van het doneren van sperma vanaf het screeningsbezoek tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Raadpleeg bijlage 4 voor richtlijnen over anticonceptie.

  12. WOCBP moet binnen 72 uur vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

  13. Deelnemers met secundaire maligniteiten komen in aanmerking als de maligniteit niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van de onderzoeksbehandeling te verstoren. Bovendien komen deelnemers die hormonale therapie krijgen in aanmerking als de hormonale therapie de onderzoeksbehandeling niet verstoort.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met een middel dat zich richt op de TGF-β-route.
2. Eerdere behandeling met gemcitabine, nab-paclitaxel of de combinatie van gemcitabine en nab-paclitaxel.
3. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie (gedefinieerd als niet opgelost tot NCI CTCAE v.5.0 graad ≤1 of baseline) of enige andere toxiciteit die door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beschouwd. Uitzonderingen zijn onder meer endocrinopathieën die het gevolg zijn van eerdere therapie of ziekte en die met succes zijn behandeld (zoals hypothyreoïdie, diabetes mellitus), alopecia, vitiligo en perifere neuropathie graad ≤2.
4. Bekende symptomatische hersenmetastasen of primaire maligniteit van het centraal zenuwstelsel. Deelnemers die stabiele symptomen hebben en gedurende 2 weken vóór inschrijving steroïden van 4 mg/dag dexamethason-equivalent of minder nodig hebben, zijn toegestaan.
5. Levende vaccins binnen 30 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
6. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met een huidige voorgeschiedenis van een ziekte die het verworven immunodeficiëntiesyndroom definieert, of een HIV-infectie met CD4+ T-celtelling <350 cellen/μl en een HIV-virale lading van meer dan 400 kopieën/μl.
7. Deelnemers met actieve virale (elke etiologie) hepatitis zijn uitgesloten. Deelnemers met serologisch bewijs van een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie (positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest en een positieve hepatitis B-kernantilichaamtest) die een virale last hebben die onder de kwantificatielimiet ligt (HBV-DNA-titer <1000 cps/ml of 200 IE/ml) en die momenteel geen virusonderdrukkende therapie krijgen, kunnen in aanmerking komen en moeten worden besproken met de hoofdonderzoekers (PI's) en de IND-sponsor. De toevoeging van HBV-onderdrukkende medicatie (d.w.z. entecavir) moet worden overwogen tijdens de periode van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virusinfectie die een curatieve antivirale behandeling hebben voltooid en een virale last hebben die onder de kwantificeringslimiet ligt, komen mogelijk in aanmerking en moeten worden besproken met de PI's en de Investigational New Drug (IND) Sponsor.
8. Een van de volgende cardiale criteria die momenteel of binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving wordt ervaren: Congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association van ≥ klasse 2) b. Acuut coronair syndroom c. Klinisch significante hartritmestoornissen
9. Gemiddelde QTcF >470 ms bij screening.
10. Linkerventrikel-ejectiefractie <50% of de ondergrens van normaal (per institutionele standaard) bij screening.
11. Het gebruik van sterke CYP3A-remmers of -inductoren is verboden binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en tijdens de onderzoeksbehandeling. Voor een uitgebreide lijst van CYP3A-remmers/inducers, zie: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
12. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische comorbiditeiten (bijv. actieve bloedingsdiathese of actieve infectie), zoals vastgesteld door de onderzoeker.
13. Deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Elke aandoening die het vermogen van een deelnemer om hele pillen door te slikken belemmert of de aanwezigheid van een actieve maag-darmziekte of een andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van YL-13027 aanzienlijk zal verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker.
15. Elke bekende psychiatrische stoornis, middelenmisbruik of andere stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
16. Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
17. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de onderzoeksgeneesmiddelen.