Zacílení ODC jako imunoterapeutického cíle u STK11 (LKB1) s deficitem NSCLC (DFMO)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• V den podpisu informovaného souhlasu musí být pacientům ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1
• Pacienti musí mít k dispozici archivní tkáň. Pacienti zařazení do fáze 1 eskalační studie, kde archivní tkáň není k dispozici, podstoupí novou biopsii, pokud je to klinicky proveditelné po projednání se sponzorem.
• Pacienti zařazení do studie fáze II musí být ochotni a schopni poskytnout tkáň z nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze.
• Proporcionální skóre nádoru PD-L1 ≥1 %
• Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG.
• Pacienti musí ve všech screeningových laboratořích prokázat adekvátní orgánovou funkci. Screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.
• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu stadia IV NSCLC.
• Pacienti musí mít mutaci STK11 prostřednictvím testu s certifikací CLIA.
• Fáze I: Pacienti mohou mít progresi z alespoň jedné předchozí linie terapie.
• Fáze II: Pacienti musí být ve fázi IV dosud neléčeni, s výjimkou pacientů, jejichž nádory obsahují aktivační mutaci (včetně, ale bez omezení na EGFR, ALK, ROS1) a byli dříve léčeni cílenou terapií.
• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
• Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.
• Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s používáním adekvátní metody bariérové ​​antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Pacienti nemohou mít klinicky významnou ztrátu sluchu, která vyžaduje sluchadlo.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie s hodnoceným agens a dostali studijní terapii nebo používali hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Pacienti, kteří mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy v dávkách ≥ 10 mg prednisonu nebo jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze onemocnění TBC (Mycobacterium tuberculosis).
• Pacienti s přecitlivělostí na pembrolizumab, DFMO nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Pacienti zařazení do studie fáze II, kteří byli předtím léčeni inhibitorem PD1 nebo PDL1, protilátkou anti-CTLA 4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem, který se specificky zaměřuje na dráhu imunitního kontrolního bodu ve fázi IV (tj. není „imunitní terapie naivní“).
• Pacienti, kteří dostali ozařování hrudníku >30 Gy během šesti měsíců od první dávky pembrolizumabu.
• Pacienti, kteří měli předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo kteří se neuzdravili (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podávanými více než 4 týdny dříve.
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci, se musí před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacienti, kteří mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.

• Pacienti, kteří mají známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech.
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, která by podstatně zvýšila riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) ze studovaných léků, které by narušovaly účast subjektu po celou dobu trvání hodnocení nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu subjektu.
• Pacienti, kteří mají známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Pacienti, kteří mají známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala nebo vyžaduje steroidy.
• Pacienti, kteří mají prokázané intersticiální plicní onemocnění (ILD).
• Pacienti, kteří mají v anamnéze symptomatické (NYHA třída II-IV) srdeční selhání.
• Pacienti s variantami STK11 uvedenými v ClinVAR jako benigní nebo pravděpodobně benigní budou z této studie vyloučeni.