Celowanie w ODC jako cel immunoterapeutyczny w NSCLC z niedoborem szlaku STK11 (LKB1) (DFMO)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą chcieć i być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę/zgodę na badanie.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1
• Pacjenci muszą posiadać tkanki archiwalne, jeśli są dostępne. Pacjenci włączeni do badania eskalacyjnego I fazy, dla którego nie jest dostępna tkanka archiwalna, zostaną poddani świeżej biopsji, jeśli jest to klinicznie wykonalne, po dyskusji ze sponsorem.
• Pacjenci włączeni do badania fazy II muszą wyrazić chęć i możliwość dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji rdzeniowej lub wycinającej zmiany nowotworowej.
• Proporcjonalny wynik nowotworu PD-L1 ≥1%
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
• We wszystkich laboratoriach przesiewowych pacjenci muszą wykazać odpowiednią czynność narządów. Badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne NSCLC w stadium IV.
• Pacjenci muszą mieć mutację STK11 w teście certyfikowanym przez CLIA.
• Faza I: U pacjentów może nastąpić progresja z co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia.
• Faza II: Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni w stadium IV, z wyjątkiem pacjentów, u których w nowotworze występuje mutacja aktywująca (w tym między innymi EGFR, ALK, ROS1) i byli wcześniej leczeni terapią celowaną.
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny wyrazić chęć stosowania 2 metod antykoncepcji lub zachować sterylność chirurgiczną lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez okres badania do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji mechanicznej, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Pacjenci nie mogą mieć klinicznie istotnego ubytku słuchu wymagającego stosowania aparatu słuchowego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą i otrzymują badaną terapię lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Pacjenci, u których zdiagnozowano niedobór odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową w dawkach ≥ 10 mg prednizonu lub jakąkolwiek inną formę ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Pacjenci ze znaną historią gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis).
• Pacjenci z nadwrażliwością na pembrolizumab, DFMO lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci włączeni do badania II fazy, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem PD1 lub PDL1, przeciwciałem anty-CTLA 4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na szlak immunologicznego punktu kontrolnego w stadium IV (tj. a nie „naiwni w terapii immunologicznej”).
• Pacjenci, którzy otrzymali napromienianie klatki piersiowej >30 Gy w ciągu sześciu miesięcy od pierwszej dawki pembrolizumabu.
• Pacjenci, u których wcześniej otrzymywano przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem badania lub którzy nie ustąpili (tj. ≤ stopnia 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, musieli przed rozpoczęciem leczenia odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i (lub) powikłaniach związanych z interwencją.
• Pacjenci ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą, lub raka szyjki macicy in situ.

• Pacjenci, u których występują aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat.
• Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci, którzy w przeszłości lub posiadali aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania i znacząco zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (AE) związanych z lekami objętymi badaniem, co mogłoby przeszkodzić uczestnikowi w udziale w badaniu przez cały czas trwania badania lub w opinii badacza prowadzącego udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
• Pacjenci ze znanymi zaburzeniami psychicznymi lub zaburzeniami związanymi z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę w ramach wymagań badania.
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Pacjenci, u których rozpoznano aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. reaktywność HBsAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA HCV [jakościowo]).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało aktywne niezakaźne zapalenie płuc wymagające lub wymagające stosowania sterydów.
• Pacjenci, u których występują objawy śródmiąższowej choroby płuc (ILD).
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowała objawowa niewydolność serca (klasa II–IV według NYHA).
• Pacjenci będący nosicielami wariantów STK11 wymienionych w ClinVAR jako łagodne lub prawdopodobnie łagodne zostaną wykluczeni z tego badania.