Нацеливание на ODC в качестве иммунотерапевтической мишени при НМРЛ с дефицитом пути STK11 (LKB1) (DFMO)

Критерии включения:

• Пациенты должны быть готовы и иметь возможность предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание на основании RECIST 1.1.
• Пациенты должны иметь архивные ткани, если таковые имеются. Пациенты, включенные в расширенное исследование фазы 1, где архивные ткани недоступны, будут подвергнуты новой биопсии, если это клинически возможно, после обсуждения со спонсором.
• Пациенты, включенные в исследование фазы II, должны быть готовы и способны предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения.
• Пропорциональный показатель опухоли PD-L1 ≥1%
• Пациенты должны иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале эффективности ECOG.
• Пациенты должны продемонстрировать адекватную функцию органов во всех скрининговых лабораториях. Лабораторный скрининг следует провести в течение 10 дней после начала лечения.
• Пациенты должны иметь гистологический или цитологический диагноз НМРЛ IV стадии.
• Пациенты должны иметь мутацию STK11 согласно анализу, сертифицированному CLIA.
• Фаза I: у пациентов может наблюдаться прогрессирование по крайней мере по сравнению с одной предшествующей линией терапии.
• Фаза II: Пациенты на стадии IV должны не получать лечения, за исключением пациентов, опухоли которых содержат активирующую мутацию (включая, помимо прочего, EGFR, ALK, ROS1) и ранее получавших таргетную терапию.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат беременности в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациентки женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью, быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод барьерной контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• У пациентов не может быть клинически значимой потери слуха, требующей слухового аппарата.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время участвуют и получают исследуемую терапию или участвовали в исследовании исследуемого препарата и получали исследуемую терапию или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Пациенты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию в дозах ≥ 10 мг преднизолона или любую другую форму системной иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы пробного лечения.
• Пациенты с известной историей заболевания туберкулезом (микобактерией туберкулеза).
• Пациенты с гиперчувствительностью к пембролизумабу, ДФМО или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты, включенные в исследование фазы II, которые ранее получали лечение ингибитором PD1 или PDL1, антителом против CTLA 4 или любым другим антителом или лекарственным средством, которое специфически воздействует на путь иммунных контрольных точек на стадии IV (т.е. не «наивный иммунотерапию»).
• Пациенты, получившие торакальное облучение >30 Гр в течение шести месяцев после первой дозы пембролизумаба.
• Пациенты, которые ранее принимали противораковые моноклональные антитела (мАТ) в течение 4 недель до первого дня исследования или которые не выздоровели (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство, должны адекватно восстановиться после токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
• Пациенты с известными дополнительными злокачественными новообразованиями, которые прогрессируют или требуют активного лечения.

Исключения включают базальноклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.

• Пациенты с известными активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, потребовавшим системного лечения в течение последних 2 лет.
• Пациенты с активной инфекцией, требующие системной терапии.
• Пациенты, у которых есть в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, которые могут существенно увеличить риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) от исследуемых препаратов, которые могут помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам участвующего субъекта.
• Пациенты с известными психическими расстройствами или расстройствами, связанными со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Пациенты, у которых в анамнезе есть известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Пациенты, у которых выявлен активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Пациенты, имеющие в анамнезе или любые признаки активного неинфекционного пневмонита, требующие или нуждающиеся в назначении стероидов.
• Пациенты с признаками интерстициального заболевания легких (ИЗЛ).
• Пациенты, у которых в анамнезе имеется симптоматическая сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA).
• Пациенты с вариантами STK11, перечисленными в ClinVAR как доброкачественные или вероятно доброкачественные, будут исключены из этого исследования.