ODC als immuntherapeutisches Ziel bei STK11 (LKB1) Pathway-defizientem NSCLC (DFMO) ins Visier nehmen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Die Patienten müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patienten müssen eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben
• Sofern verfügbar, müssen die Patienten über Archivgewebe verfügen. Patienten, die an der Phase-1-Eskalationsstudie teilnehmen und für die kein Archivgewebe verfügbar ist, werden nach Rücksprache mit dem Sponsor einer neuen Biopsie unterzogen, sofern dies klinisch möglich ist.
• Patienten, die an der Phase-II-Studie teilnehmen, müssen bereit und in der Lage sein, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen.
• Tumorproportionaler Score von PD-L1 ≥1 %
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• Patienten müssen in allen Screening-Laboren eine ausreichende Organfunktion nachweisen. Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• Bei den Patienten muss eine histologische oder zytologische Diagnose eines NSCLC im Stadium IV vorliegen.
• Patienten müssen über einen CLIA-zertifizierten Test eine STK11-Mutation aufweisen.
• Phase I: Bei Patienten kann es zu einer Progression nach mindestens einer früheren Therapielinie kommen.
• Phase II: Patienten müssen im Stadium IV behandlungsnaiv sein, mit Ausnahme von Patienten, deren Tumoren eine aktivierende Mutation aufweisen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR, ALK, ROS1) und zuvor mit einer gezielten Therapie behandelt wurden.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch unfruchtbar zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
• Männliche Patienten sollten sich bereit erklären, ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine geeignete Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Patienten können keinen klinisch signifikanten Hörverlust haben, der ein Hörgerät erfordert.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit an einer Studientherapie teilnehmen und diese erhalten oder an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben.
• Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie in Dosen ≥ 10 mg Prednison oder eine andere Form einer systemischen immunsuppressiven Therapie erhalten.
• Patienten mit bekannter Tuberkulose-Erkrankung (Mycobacterium tuberculosis).
• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, DFMO oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten, die an der Phase-II-Studie teilnehmen und zuvor mit einem PD1- oder PDL1-Inhibitor, einem Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf den Immun-Checkpoint-Signalweg im Stadium IV abzielt (d. h. nicht „immuntherapienaiv“).
• Patienten, die innerhalb von sechs Monaten nach der ersten Pembrolizumab-Dosis eine Thoraxbestrahlung >30 Gy erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 zuvor einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) hatten oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von den Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Patienten mit bekannter zusätzlicher bösartiger Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.

• Patienten mit bekanntermaßen aktiver Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte.
• Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie vorliegen, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten und das Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) durch die Studienmedikation erheblich erhöhen würden, die die Teilnahme des Probanden beeinträchtigen würden für die gesamte Dauer der Studie oder ist nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme.
• Patienten, bei denen eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung vorliegt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte oder erfordert.
• Patienten mit Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).
• Patienten mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) in der Vorgeschichte.
• Patienten mit STK11-Varianten, die in ClinVAR als gutartig oder wahrscheinlich gutartig aufgeführt sind, werden von dieser Studie ausgeschlossen.