Målretning af ODC som et immunterapeutisk mål i STK11 (LKB1) Pathway-Deficient NSCLC (DFMO)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Patienter skal være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Patienter skal have målbar sygdom baseret på RECIST 1.1
• Patienter skal have arkivvæv, hvor det er tilgængeligt. Patienter, der er tilmeldt fase 1-eskaleringsforsøget, hvor arkivvæv ikke er tilgængeligt, vil efter drøftelse med sponsor gennemgå en ny biopsi, hvor det er klinisk muligt.
• Patienter, der er tilmeldt fase II-studiet, skal være villige og i stand til at levere væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion.
• Tumorproportional score for PD-L1 ≥1 %
• Patienter skal have en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Patienter skal demonstrere tilstrækkelig organfunktion på alle screeningslaboratorier. Screeninglaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.
• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk diagnose af Stage IV NSCLC.
• Patienter skal have en STK11-mutation via CLIA-certificeret assay.
• Fase I: Patienter kan have progression fra mindst én tidligere behandlingslinje.
• Fase II: Patienter skal være behandlingsnaive i fase IV-indstillingen, med undtagelse af patienter, hvis tumorer har en aktiverende mutation (inklusive men ikke begrænset til EGFR, ALK, ROS1) og tidligere er blevet behandlet med målrettet terapi.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mandlige patienter bør acceptere at bruge en passende metode til barriereprævention, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Patienter kan ikke have et klinisk signifikant høretab, der kræver et høreapparat.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket deltager i og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugte et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Patienter, der har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling i doser ≥ 10 mg prednison eller enhver anden form for systemisk immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Patienter, der har en kendt historie med TB-sygdom (Mycobacterium tuberculosis).
• Patienter, der har overfølsomhed over for pembrolizumab, DFMO eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Patienter, der er inkluderet i fase II-studiet, og som har haft tidligere behandling med en PD1- eller PDL1-hæmmer, anti-CTLA 4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod immun checkpoint-vejen i fase IV-indstillingen (dvs. ikke "immunterapi naiv").
• Patienter, der har modtaget thoraxstråling >30Gy inden for seks måneder efter den første dosis pembrolizumab.
• Patienter, der havde et tidligere monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter, der har gennemgået en større operation, skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Patienter, der har en kendt yderligere malignitet, der er i fremgang eller kræver aktiv behandling.

Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.

• Patienter, der har en kendt metastase i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
• Patienter, der har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år.
• Patienter, der har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Patienter, der har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, hvilket ville øge risikoen væsentligt for at pådrage sig bivirkninger fra undersøgelsesmedicinen, som ville forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers mening.
• Patienter, der har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Patienter, der har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Patienter, der har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
• Patienter, der har en historie med eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede eller kræver steroider.
• Patienter, der har tegn på interstitiel lungesygdom (ILD).
• Patienter, der har en historie med symptomatisk (NYHA klasse II-IV) hjertesvigt.
• Patienter med STK11-varianter anført i ClinVAR som benigne eller sandsynligt-godartede vil blive udelukket fra denne undersøgelse.