Inriktning på ODC som ett immunterapeutiskt mål i STK11 (LKB1) Pathway-Deficient NSCLC (DFMO)

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till prövningen.
• Patienter måste vara ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1
• Patienterna måste ha arkivvävnad där sådan finns tillgänglig. Patienter som är inskrivna i fas 1-eskaleringsstudien där arkivvävnad inte är tillgänglig kommer att genomgå en ny biopsi där det är kliniskt möjligt efter diskussion med sponsorn.
• Patienter som är inskrivna i fas II-studien måste vara villiga och kunna tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada.
• Tumörproportionell poäng för PD-L1 ≥1 %
• Patienter måste ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Patienterna måste visa adekvat organfunktion på alla screeninglabb. Screeninglabb bör utföras inom 10 dagar efter att behandlingen påbörjats.
• Patienter måste ha en histologisk eller cytologisk diagnos av stadium IV NSCLC.
• Patienter måste ha en STK11-mutation via CLIA-certifierad analys.
• Fas I: Patienter kan ha progress från minst en tidigare behandlingslinje.
• Fas II: Patienter måste vara behandlingsnaiva i stadium IV, med undantag för patienter vars tumörer har en aktiverande mutation (inklusive men inte begränsat till EGFR, ALK, ROS1) och som tidigare behandlats med riktad terapi.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga fertila patienter bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering.
• Manliga patienter bör gå med på att använda en adekvat metod för barriärpreventivmedel från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Patienter kan inte ha kliniskt signifikant hörselnedsättning som kräver en hörapparat.

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande deltar i och får studieterapi eller som har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen.
• Patienter som har diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling i doser ≥ 10 mg prednison eller någon annan form av systemisk immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Patienter som har en känd historia av TB-sjukdom (Mycobacterium tuberculosis).
• Patienter som är överkänsliga mot pembrolizumab, DFMO eller något av dess hjälpämnen.
• Patienter inskrivna i fas II-studien, som har haft tidigare behandling med en PD1- eller PDL1-hämmare, anti-CTLA 4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på immunkontrollpunktsvägen i stadium IV-inställningen (dvs. inte "immunterapi naiv").
• Patienter som har fått thoraxstrålning >30Gy inom sex månader efter den första dosen av pembrolizumab.
• Patienter som tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Patienter som har genomgått en större operation måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Patienter som har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller som kräver aktiv behandling.

Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling, eller in situ livmoderhalscancer.

• Patienter som har en känd metastasering av det centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
• Patienter som har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren.
• Patienter som har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Patienter som har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, som avsevärt skulle öka risken för att drabbas av biverkningar (AE) från studiemedicinerna, som skulle störa försökspersonens deltagande under hela försökets varaktighet eller inte är i försökspersonens bästa att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Patienter som har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med prövningens krav.
• Patienter som har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Patienter som har känt aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
• Patienter som har en historia av eller några tecken på aktiv icke-infektiös pneumonit som krävde eller kräver steroider.
• Patienter som har tecken på interstitiell lungsjukdom (ILD).
• Patienter som har en historia av symtomatisk (NYHA klass II-IV) hjärtsvikt.
• Patienter som har STK11-varianter listade i ClinVAR som benigna eller sannolikt godartade kommer att exkluderas från denna studie.